1 治療的目標進一步提高

DAAs在臨床的應用，抗病毒治療的目標不再僅僅局限于原有的清除HCV，清除或減輕HCV相關肝損害，而是要逆轉肝纖維化，阻止進展為肝硬化、失代償期肝硬化、肝衰竭或肝細胞癌（HCC），提高患者的長期生存率和生活質量,預防HCV傳播。甚至更提出了，對于進展期肝纖維化和肝硬化患者，HCV的清除可降低肝硬化失代償的發生率，可降低HCC 的發生率；對于失代償期肝硬化患者，HCV的清除有可能降低肝移植的需求；對于肝移植患者，移植前抗病毒治療可改善移植前的肝功能及預防移植后再感染，移植后抗病毒治療可提高生存率。

2 治療的應答率顯著提高

DAAs應用于慢性丙型肝炎患者可以獲得超過90%，甚至95%的SVR。最能顯示其突破性進展的，不僅僅是多個DAAs方案在臨床試驗中獲得超過90%的SVR，在真實世界中，也能獲得甚至超過90%的SVR。自2013年12月6日美國FDA 批準了sofosbuvir（SOF）應用于基因1～4 型HCV 感染的初治人群開始，至2014 年，陸續報告了Harvoni（SOF聯合ledipasvir（LDV）的復合制劑）、Viekira Pak（含有ombitasvir，paritaprevir/ritonavir 和dasabuvir），在基因1型HCV感染人群中的臨床試驗結果，覆蓋了基因1型的初治和經治患者，伴有或不伴有肝硬化，乃至肝移植人群。這些藥物被美國FDA列為突破性治療。隨后又進行了針對其他基因型的研究。DAAs 的出現顯著提高了CHC 患者的SVR，還可能改善了近期的臨床結局。

3 治療的安全性進一步改善，副作用監測減少

在PR時代，由于干擾素/利巴韋林的副作用發生率極高，因此，在抗病毒治療啟動前需要進行相關的檢查以決定是否有治療的禁忌證。在治療期間進行監測便于及時調整藥物劑量，或通過其他措施及時糾正副作用以保證治療總劑量盡可能達到80%以上，或者及時終止治療。需要監測的指標包括血液學、生化學、免疫學、內分泌功能等多個方面，監測的頻率較高。在DAAs時代，由于DAA 耐受性良好，不需要早期停藥，各種實驗室檢查的監測需求顯著減少。但是，對于肝硬化患者、合并其他疾病以及采用含有利巴韋林方案的患者仍然需要增加監測頻率。使用含有asunaprevir 的方案，需要在治療的第1 周至12 周，每2 周監測1次血生化指標，13 周至24周每4周監測1次。除此之外，通常情況下，如果使用其他不含利巴韋林的無干擾素方案（IFN-free），則在治療開始前、治療4周時檢查血常規、肝臟和腎臟生化學指標；如果采用含有利巴韋林的無干擾素DAAs方案，則需要在治療開始前，治療過程中1、2、4、8 和12 周以及停止治療后12 周檢查血常規、肝臟和腎臟生化學指標。如果監測中出現異常，則需要增加監測頻率并有可能需要調整DAA劑量。使用含有蛋白酶抑制劑（simeprevir，paritaprevir 和asunaprevir）的患者，特別是聯合利巴韋林的患者，可能會出現間接膽紅素增高，常常為一過性改變，需要監測，但繼續治療往往可自發緩解。

4 療程顯著縮短，病毒學監測和應答指導的治療不再具有臨床意義

目前，主要的丙型肝炎防治指南推薦的DAAs方案多為：對無肝硬化者12 周，肝硬化患者如聯合利巴韋林為12 周，不聯合利巴韋林則為24 周。Daclatasvir 聯合asunaprevir 在基因1b 型為24 周，顯著短于PR 治療。而且，僅僅12 周的治療，多個基因型的多個DAAs 方案都能獲得超過90%，甚至95%的SVR。獲得SVR的患者大多在治療早期即達到HCV RNA低于檢測水平。所以，不需要通過治療早期的病毒載量改變來預測SVR。WHO 在2016 年4 月更新的《慢性丙型肝炎病毒感染者篩查、關愛和指南》中更是將DAAs 治療的病毒學檢查簡化為，開始治療前和停止治療后12 周檢測HCVRNA，僅僅兩個時間點。針對基因3 型以外的其他基因型感染者也不需要通過早期的病毒學應答來調整治療療程。僅僅在基因3 型感染者，有研究觀察在治療2 周時HCVRNA陽性可能預測復發。此外，DAA 應用中的停藥原則僅僅適用于含有干擾素的方案，IFN-free DAAs并沒有停藥原則。

5 治療適應證更加擴大，更多的特殊人群獲得更高的SVR

除了部分DAAs將失代償期肝硬化列為禁忌證外，目前的臨床研究暫無關于DAAs藥物絕對禁忌證的報道。DAAs 的適應證同時受疾病狀態和藥物相對禁忌證的影響。部分DAAs 的代謝產物對腎功能的影響暫未確定，但嚴重腎功能受損患者的使用需慎重。在DAA時代，除了妊娠或短期內有妊娠計劃、哺乳期女性、肝移植外的實體器官移植、2歲以下兒童、未戒斷的酗酒或吸毒外，其他的臨床情況都不再是DAAs治療的禁忌證。Sofosbuvir 對妊娠的安全性是B級。但是，目前daclatasvir、harvoni、sofosbuvir 和Viekira Pak、ZEPATIER（elbasvir 聯合grazoprevir 的復合制劑）在人類還沒有對妊娠安全性影響的數據。這些藥物及其代謝產物是否會分泌入乳汁以及對新生兒的可能影響也缺乏資料。asunaprevir 則明確不能用于妊娠期和哺乳期。對于實體器官移植的患者，肝移植已經有較多的研究。2016 年歐洲肝病年會報告1 項sofosbuvir 聯合ledipasvir 治療基因1型和基因4 型HCV 感染的腎移植患者的安全性和有效性。12 周和24 周療程SVR 相似，均接近一半初治人群獲得SVR，且耐受性好。同時，會議還報告了1 項對于青少年患者的sofosbuvir 聯合ledipasvir 的臨床試驗，可以獲得97%的SVR，安全性好。但是，這些研究還需要進一步的更多研究數據證實。

6 利巴韋林不再是必須聯合的藥物

在PR時代，在聚乙二醇干擾素alpha基礎上加用利巴韋林，可以顯著降低復發率，提高SVR。在DAAs 時代，利巴韋林主要用于肝硬化患者，大多數DAAs方案應用于肝硬化患者時，或者聯合利巴韋林，12 周總療程，或者不聯合利巴韋林，24 周總療程。多數指南和利巴韋林的說明書中提出了利巴韋林的絕對禁忌證和相對禁忌證，包括妊娠或短期內有妊娠計劃、嚴重心臟病、對利巴韋林不良反應高度不耐受和男性Hb<13 g/dL、女性Hb<12 g/dL、患有血紅蛋白疾病、腎功能異常、血肌酐>1.5 mg/dL、未控制的冠狀動脈疾病。因為DAAs 方案在肝硬化患者中的可調節性，可以通過延長總治療時間來避開利巴韋林的使用。

7 藥物相互作用成為方案選擇的新考慮

在PR時代，干擾素作為生物大分子，代謝后從腎臟排出。DAA作為小分子，幾乎都在肝臟代謝，這樣就會發生與其他肝臟代謝藥物的潛在的相互作用。藥物相互作用的后果有可能是任何一個藥物的血藥濃度被提高，導致出現安全性問題；另一個可能的后果是導致血藥濃度下降，影響治療效果。因此，對于有可能發生藥物相互作用的患者，首先應了解在服用治療丙型肝炎藥物期間，是不是可以暫停其他用藥，因為丙型肝炎的抗病毒治療僅僅12周。其次，如果不能停藥，是否有替代的藥物；第三，如果必須同時使用，且沒有替代藥物，必須在治療前了解藥物相互作用是否可以通過劑量調整來解決，或者制定明確的監測計劃。在我國的慢性丙型肝炎感染者中，約4%合并HBV感染，這是亞洲地區的特點。如果在DAAs治療慢性丙型肝炎中出現HBV DNA 的升高，并有ALT 升高，符合慢性乙型肝炎抗病毒治療的適應證，應該給予抗HBV治療。在我國臨床常用的抗HBV 核苷（酸）類似物中，恩替卡韋和已經批準的DAA 均沒有相互作用。替諾福韋和sofosbuvir 聯合ledipasvir有潛在的相互作用。因此，可以首先考慮應用恩替卡韋，如果因既往拉米夫定耐藥或者其他原因考慮使用替諾福韋，則有可能需要調整劑量，并需要監測藥物的副作用，或者對于這部分患者先給予抗HBV治療。

8 對長期預后還需要進一步研究

既往干擾素治療的研究顯示，慢性丙型肝炎經干擾素治療獲得SVR后，可使肝纖維化甚至肝硬化消退，還可降低肝臟相關的病死率，還可以延長HCC患者在腫瘤治療后的生存期。由于DAAs 的應用歷史還比較短，是否也能夠達到改變疾病結局，而不僅僅是病毒清除，還需要更多的研究。此外，進展期肝纖維化及肝硬化患者HCV 的清除可降低肝硬化失代償的發生率，可降低HCC 的發生率，但不能完全避免其發生，仍然需長期監測HCC的發生情況；對于失代償期肝硬化患者HCV 的清除有可能降低肝移植的需求，對該部分患者中長期生存率的影響也需進一步研究。

9 目前DAAs方案選擇的簡化流程

首先檢測基因型，從而初步決定可供選擇的DAAs方案；第二步，確定是否存在肝硬化和是否有應用利巴韋林禁忌證。如果沒有肝硬化，可以選擇現有DAAs 方案的一種，治療12 周，如果有肝硬化，同時有應用利巴韋林禁忌證，則選擇DAAs方案，治療24 周，如果有肝硬化但沒有利巴韋林禁忌證，則根據患者具體情況，可以選擇DAAs 聯合利巴韋林治療12 周，或者不聯合利巴韋林治療24 周；第三步，了解是否有合并用藥。如果合并用藥不能在服用DAAs 時暫停，則需要選擇沒有相互作用的DAAs 方案，或者更換合并用藥；最后，檢測是否有HBV合并感染，如果存在HBV 合并感染，則應在DAAs治療中監測HBV DNA和ALT。

摘自：《實用肝臟病雜志》2016年第19卷第4期