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2016年EASL丙型肝炎治療推薦意見要點（上）--山東萊博生物科技有限公司
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2016年EASL丙型肝炎治療推薦意見要點（上）
2016/10/12　打印

來源：國際肝病網

歐洲肝臟研究學會（EASL）于2016年對丙型肝炎治療的推薦意見進行了修訂更新，近日發表于其官方雜志Journal of Hepatology，新版推薦意見仍沿用GRADE系統，證據質量分為高（A）、中（B）、低（C），推薦等級分為強（1）、弱（2）。新版推薦意見的要點如下：

一、急、慢性丙型肝炎的診斷

●抗-HCV抗體是診斷HCV感染的一線診斷性檢測（A1）。

●在懷疑為急性丙型肝炎的情況下，或者在免疫功能低下的患者中，HCV RNA檢測應該作為初始評估的一部分（A1）。

●如果檢出抗-HCV抗體，應該采用靈敏的分子方法測定HCV RNA（A1）。

●對于抗-HCV陽性、HCV RNA陰性的個體，應該于3個月后再次進行HCV RNA檢測，以確認是否真的清除病毒（A1）。

●HCV核心抗原是HCV復制的替代指標，HCV核心抗原可代替HCV RNA，用于急性或慢性感染的診斷（A1）。

二、慢性丙型肝炎的篩查

●應該根據當地HCV感染的流行病學，確定HCV感染的篩查策略，理想情況是在國家計劃的框架內（A1）。

●目前，HCV感染的篩查是基于抗-HCV抗體的檢出（A1）。

●干血斑上的全血樣本可用于替代靜脈穿刺獲取的血清或血漿（A1）。

●應用血清、血漿、手指針刺全血或唾液作為基質的快速診斷性檢測，可用于代替經典的酶免疫分析法（EIA），以促進抗-HCV抗體篩查和擴大醫療服務的覆蓋面（A1）。

●如果檢出抗-HCV抗體，應該測定HCV RNA，或者測定HCV核心抗原，以確定患者為現癥感染（A1）。

三、HCV治療的目標和終點

●治療目標為治愈HCV感染，以預防肝硬化、肝硬化失代償、肝細胞肝癌（HCC）、嚴重的肝外表現和死亡（A1）。

●治療終點為治療結束后12周（SVR12）和（或）24周（SVR24）時，采用靈敏的檢測方法，在血液中檢測不出HCV RNA（檢測下限≤15 IU/mL）（即持續病毒學應答，SVR）（A1）。

●治療之前檢出HCV核心抗原的患者于治療結束后12周（SVR12）和（或）24周（SVR24）時，檢測不出HCV核心抗原，是治療的終點（A1）。

●對于進展期肝纖維化（advanced fibrosis，METAVIR分期為F3）和肝硬化患者，清除HCV可降低失代償的發生率，并且雖然不能完全消除，但可以降低HCC的風險。對于這些患者，應該繼續進行HCC的監測（A1）。

四、治療前評估

（一）尋找其他肝病原因，評估肝病嚴重度

●應該確定HCV感染和肝病之間的因果關系（A1）。

●必須對共存疾病促使肝病進展的情況進行評估，并且實施適當的糾正措施（A1）。

●在治療之前，應該對肝病嚴重度進行評估。識別肝硬化患者特別重要，因為必須采取適合他們的治療方案和治療后監測（A1）。

●最初可以應用無創性方法，對肝纖維化分期進行評估，將肝活檢保留用于不確定的情況或者可能存在其他病因時（A1）。

●應該確定心臟和腎臟功能（A1）。

（二）HCV RNA或HCV核心抗原檢測/定量，確定HCV基因型；HCV耐藥檢測

●應該通過檢測下限≤15 IU/mL的靈敏方法，對HCV RNA進行檢測和定量（A1）。

●如果不能進行或者不能支付HCV RNA檢測，通過EIA進行HCV核心抗原檢測和定量，可以被用作HCV復制的替代指標（A1）。

●在開始治療之前，必須對HCV基因型和基因1型的亞型（1a或1b）進行評估，并且和其他參數一起，用于確定治療方案（A1）。

●并不推薦在治療之前對HCV耐藥進行系統化檢測，事實上，在治療之前對HCV耐藥進行系統化檢測，將嚴重限制患者得到治療的機會，治療方案的優化并不需要這一信息（B1）。

●醫生如果方便進行可靠檢測，評估HCV對NS5A抑制劑的耐藥（氨基酸24-93位點），則可以應用這些結果指導他們的決定。檢測應該基于種群測序[將耐藥相關替換（RAS）報告為“存在”或“無”]或切點值為15%的深度測序（必須15%以上的生成序列存在RAS，才考慮為耐藥突變）（B1）。

五、治療的適應證：哪些患者需要治療？

●所有初治和經治的HCV所致代償期或失代償期慢性肝病患者，均必須考慮治療（A1）。

●對于明顯的肝纖維化（significant fibrosis，METAVIR分期為F2或F3）或肝硬化（METAVIR分期為F2、F3或F4），包括失代償期（Child-Pugh B級或C級）肝硬化患者、具有臨床顯著性肝外表現（例如，與HCV相關性混合性冷球蛋白血癥有關的癥狀性血管炎、HCV免疫復合物相關性腎病和非霍奇金B細胞淋巴瘤）的患者、肝移植后HCV復發的患者以及具有傳播HCV風險的個體（活躍的注射吸毒者、具有高危性習慣的男男性行為者、想要懷孕的育齡期女性、血液透析患者、犯人），應立即考慮治療（A1）。

●終末期肝病模型（MELD）積分≥18～20、有肝移植指征的失代償期肝硬化患者應該首先接受移植，移植后接受治療。如果等待時間超過6個月，這些患者可以于移植前接受治療（B1）。

●對由于非肝臟相關并存病所致預期壽命有限的患者，不推薦治療（B2）。

●國家消除計劃要求發展經濟伙伴關系，并且規劃促進無限制獲得治療的機會（B1）。

2016年歐洲可用的藥物


表1. 2016年，在歐洲得到批準的HCV直接作用抗病毒藥物（DAA）和利巴韋林

●HCV DAA可能有許多復雜的藥物相互作用，因此，對所有接受DAA治療的患者，應該考慮藥物相互作用的可能性，要求在開始治療之前以及治療期間開始其他用藥之前，對藥物相互作用的風險進行周密評估（A1）。

●每種DAA的處方信息包含藥物相互作用的重要信息。重要的網絡資源為www.hep-druginteractions.org，定期對推薦意見進行更新（A1）。

●對HIV-HCV合并感染患者的治療，藥物相互作用是關鍵考慮因素，應用特定的DAA方案時，密切注意禁忌、不推薦應用或需要調整劑量的抗HIV藥物至關重要（A1）。

●應該對患者堅持治療、遵循劑量建議以及報告非處方藥物、通過互聯網購買藥物以及舞會或消遣性毒品應用的重要性進行教育（B1）。

六、慢性丙型肝炎，包括無肝硬化和代償期（Child-Pugh A級）肝硬化患者的治療

表2. 不同基因型慢性丙型肝炎肝炎當前可用的有效無干擾素聯合治療方案

●對HCV/HIV合并感染者的HCV治療指征與HCV單獨感染的患者相同（A1）。

●由于無IFN方案的病毒學功效、應用方便和耐受性，它們是無肝硬化或代償期（Child-Pugh A級）肝硬化HCV單獨感染和HIV合并感染患者的最佳選擇（A1）。

●由于與無HIV感染患者治療的病毒學結果完全相同，同樣的無IFN治療方案可用于HIV合并感染患者。如果與抗逆轉錄病毒藥物發生相互作用，可能需要改變治療或調整劑量（A1）。

（一）基因1型HCV感染的治療

基因1型，方案1：索非布韋/雷迪帕韋

●基因1型HCV感染患者可以應用固定劑量的索非布韋（400 mg）和雷迪帕韋（90 mg）單片藥物聯合治療，每日服用1次（A1）。

●有或無代償期肝硬化的初治患者應該應用固定劑量的索非布韋和雷迪帕韋聯合治療12周，不用利巴韋林（A1）。

●如果無肝硬化初治患者的基線HCV RNA水平<6000 000（6.8 Log）IU/mL，治療可縮短至8周，對F3纖維化患者應該加以謹慎（B1）。

●有或無代償期肝硬化的經治、DAA初治基因1b型感染患者應該應用固定劑量的索非布韋和雷迪帕韋治療12周，不用利巴韋林（A1）。

●有或無代償期肝硬化的經治、DAA初治基因1a型感染患者應該應用固定劑量的索非布韋和雷迪帕韋聯合治療12周，每日應用基于體重的利巴韋林（<75 kg或≥75 kg的患者分別為1000或1200 mg）（A1）。

●如果進行了可靠的NS5A耐藥檢測，有或無代償期肝硬化的經治、DAA初治基因1a型感染患者在基線時檢出存在NS5A RAS，導致對雷迪帕韋高水平耐藥者（M28A/G/T、Q30E/G/H/K/R、L31M/V、P32L/S、H58D和/或Y93C/H/N/S），應該應用固定劑量的索非布韋和雷迪帕韋治療12周，聯合應用利巴韋林，基線時無雷迪帕韋RAS者可以應用固定劑量的索非布韋和雷迪帕韋治療12周，不用利巴韋林（B1）。

●對應用利巴韋林有禁忌證或者對利巴韋林治療耐受性差的經治、DAA初治基因1a型感染患者，應該接受固定劑量的索非布韋和雷迪帕韋治療24周，不用利巴韋林（B1）。

基因1型，方案2：索非布韋/velpatasvir

●基因1型HCV感染患者可以應用固定劑量的索非布韋（400 mg）和velpatasvir（100 mg）單片藥物聯合治療，每日服用1次（A1）。

●有或無代償期肝硬化的初治和經治患者應該應用固定劑量的索非布韋和velpatasvir聯合治療12周，不用利巴韋林（A1）。

基因1型，方案3：利托那韋增效的paritaprevir、ombitasvi和dasabuvir

●基因1型HCV感染患者可以應用固定劑量的ombitasvir（12.5 mg）、paritaprevir（75 mg）和利托那韋（50 mg）單片藥物（每日1次，隨食物服用2片）以及dasabuvir（250 mg）（每次1片，每日2次）聯合治療（A1）。

●有或無代償期肝硬化的基因1b型感染患者應該接受ombitasvir、paritaprevir和利托那韋加dasabuvir聯合治療12周，不用利巴韋林（A1）。

●無肝硬化的基因1b亞型感染初治患者可以接受ombitasvir、paritaprevir和利托那韋加dasabuvir聯合治療8周，不用利巴韋林，對F3纖維化患者應該加以謹慎（B1）。

●無肝硬化的基因1a亞型感染患者應該接受ombitasvir、paritaprevir和利托那韋加dasabuvir聯合治療12周，每日應用基于體重的利巴韋林（<75 kg或≥75 kg的患者分別為1000或1200 mg）（A1）。

●代償期肝硬化的基因1a亞型感染患者應該接受ombitasvir、paritaprevir和利托那韋加dasabuvir聯合治療24周，每日應用基于體重的利巴韋林（<75 kg或≥75 kg的患者分別為1000或1200 mg）（A1）。

基因1型，方案4：grazoprevir/elbasvir

●基因1型HCV感染患者可以應用固定劑量的grazoprevir（100 mg）和elbasvir（50 mg）單片藥物聯合治療，每日服用1次（A1）。

●有或無代償期肝硬化的初治和經治基因1b亞型感染患者應該接受grazoprevir和elbasvir聯合治療12周，不用利巴韋林（A1）。

●如果未進行NS5A耐藥檢測，基線HCV RNA水平>800 000 IU/mL（5.9 log10 IU/mL）的有或無代償期肝硬化的初治和經治基因1a亞型感染患者應該接受grazoprevir和elbasvir聯合治療16周，每日應用基于體重的利巴韋林（<75 kg或≥75 kg的患者分別為1000或1200 mg），基線HCV RNA水平≤800 000 IU/mL（5.9 log IU/mL）的有或無代償期肝硬化的基因1a亞型感染患者應該接受grazoprevir和elbasvir聯合治療12周，不用利巴韋林（B1）。

●如果進行了可靠的NS5A耐藥檢測，基線HCV RNA水平>800 000 IU/mL，或者存在NS5A RAS，導致對elbasvir耐藥者（M28A/G/T、Q30E/G/H/K/R、L31M/V、P32L/S、H58D和/或Y93C/H/N/S）的有或無代償期肝硬化的初治和經治基因1a型感染患者應該接受grazoprevir和elbasvir聯合治療16周，每日應用基于體重的利巴韋林（<75 kg或≥75 kg的患者分別為1000或1200 mg），基線HCV RNA水平≤800 000 IU/mL以及HCV RNA水平>800 000 IU/mL、無NS5A RAS的有或無代償期肝硬化的基因1a亞型感染患者應該接受grazoprevir和elbasvir聯合治療12周，不用利巴韋林（B1）。

基因1型，方案5：索非布韋和達卡他韋

●基因1型HCV感染患者可以應用1片索非布韋（400 mg）和另外1片雷迪帕韋（90 mg）聯合治療，每日服用1次（A1）。

●HIV合并感染患者接受利托那韋或cobicistat 增效的atazanavir或cobicistat增效的elvitegravir時，必須將達卡他韋的劑量調整至30 mg，HIV合并感染患者接受efavirenz時，必須將達卡他韋的劑量調整至90 mg（B1）。

●有或無代償期肝硬化的初治患者應該應用索非布韋和達卡他韋聯合治療12周，不用利巴韋林（A1）。

●有或無代償期肝硬化的經治、DAA初治基因1b型感染患者應該應用索非布韋和達卡他韋聯合治療12周，不用利巴韋林（A1）。

●基于應用等價的索非布韋和雷迪帕韋聯合治療的數據，對于接受索非布韋和達卡他韋聯合治療12周的有或無代償期肝硬化的經治、DAA初治基因1a型感染患者，推薦加用每日基于體重的利巴韋林（<75 kg或≥75 kg的患者分別為1000或1200 mg）（C2）。

●如果進行了可靠的NS5A耐藥檢測，基線檢出NS5A RAS的有或無代償期肝硬化的經治、DAA初治基因1a型感染患者應該應用索非布韋和達卡他韋聯合治療12周，聯合應用利巴韋林，而基線無NS5A RAS者可以應用索非布韋和達卡他韋聯合治療12周，不用利巴韋林（C2）。

●對應用利巴韋林有禁忌證或者對利巴韋林治療耐受性差的經治、DAA初治基因1a型感染患者應該接受索非布韋和達卡他韋聯合治療24周，不用利巴韋林（B1）。

（二）基因2型HCV感染的治療

基因2型，方案1：索非布韋/velpatasvir

●基因2型HCV感染患者可以應用固定劑量的索非布韋（400 mg）和velpatasvir（100 mg）單片藥物聯合治療，每日服用1次（A1）。

●有或無代償期肝硬化的初治和經治患者應該應用固定劑量的索非布韋和velpatasvir聯合治療12周，不用利巴韋林（A1）。

基因2型，方案2：索非布韋和達卡他韋

●基因2型HCV感染患者可以應用每日索非布韋（400 mg）和每日達卡他韋（60 mg）聯合治療（B1）。

●有或無代償期肝硬化的初治和經治患者應該應用索非布韋和達卡他韋聯合治療12周，不用利巴韋林（B1）。

（三）基因3型HCV感染的治療

基因3型，方案1：索非布韋/velpatasvir

●基因3型HCV感染患者可以應用固定劑量的索非布韋（400 mg）和velpatasvir（100 mg）單片藥物聯合治療，每日服用1次，應用或不用利巴韋林（A1）。

●無肝硬化的初治患者應該應用固定劑量的索非布韋和velpatasvir聯合治療12周，不用利巴韋林（A1）。

●如果未進行NS5A耐藥檢測，無肝硬化的經治患者以及有代償期肝硬化的初治和經治患者應該應用固定劑量的索非布韋和velpatasvir聯合治療12周，每日應用基于體重的利巴韋林（<75 kg或≥75 kg的患者分別為1000或1200 mg）（A1）。

●如果進行了可靠的NS5A耐藥檢測，基線檢出NS5A RAS Y93H的無肝硬化的經治患者以及有代償期肝硬化的初治和經治患者應該應用固定劑量的索非布韋和velpatasvir聯合治療12周，每日應用基于體重的利巴韋林（<75 kg或≥75 kg的患者分別為1000或1200 mg），而基線無NS5A RAS Y93H者應該接受固定劑量的索非布韋和velpatasvir聯合治療12周，不用利巴韋林（A1）。

●在技術上，對基因3型HCV進行NS5A耐藥檢測可能有挑戰性，所以并不能保證所有病例的結果可靠（B2）。

●對應用利巴韋林有禁忌證或者對利巴韋林治療耐受性差的患者應該接受索非布韋和velpatasvir聯合治療24周，不用利巴韋林（C1）。

基因3型，方案2：索非布韋和達卡他韋

●基因3型HCV感染患者可以應用每日索非布韋（400 mg）和每日達卡他韋（60 mg）聯合治療（A1）。

●無肝硬化的基因3型HCV感染初治患者應該應用索非布韋和達卡他韋聯合治療12周，不用利巴韋林（B1）。

●如果未進行NS5A耐藥檢測，無肝硬化的基因3型HCV感染經治患者應該應用索非布韋和達卡他韋聯合治療12周，每日應用基于體重的利巴韋林（<75 kg或≥75 kg的患者分別為1000或1200 mg）（B1）。

●如果進行了可靠的NS5A耐藥檢測，基線檢出NS5A RAS Y93H的無肝硬化經治患者以及有代償期肝硬化的初治和經治患者應該應用索非布韋和達卡他韋聯合治療12周，每日應用基于體重的利巴韋林（<75 kg或≥75 kg的患者分別為1000或1200 mg），基線無NS5A RAS Y93H者應該接受索非布韋和達卡他韋聯合治療12周，不用利巴韋林（B1）。

●有肝硬化的基因3型HCV感染初治和經治患者應該應用索非布韋和達卡他韋聯合治療24周，每日應用基于體重的利巴韋林（<75 kg或≥75 kg的患者分別為1000或1200 mg）（C1）。

●對應用利巴韋林有禁忌證或者對利巴韋林治療耐受性差的患者應該接受索非布韋和達卡他韋聯合治療24周，不用利巴韋林（C1）。

（四）基因4型HCV感染的治療

基因4型，方案1：索非布韋/雷迪帕韋

●基因4型HCV感染患者可以應用固定劑量的索非布韋（400 mg）和雷迪帕韋（90 mg）單片藥物聯合治療，每日服用1次（A1）。

●有或無代償期肝硬化的初治患者應該應用固定劑量的索非布韋和雷迪帕韋聯合治療12周，不用利巴韋林（A1）。

●有或無代償期肝硬化的經治患者應該應用固定劑量的索非布韋和雷迪帕韋聯合治療12周，每日應用基于體重的利巴韋林（<75 kg或≥75 kg的患者分別為1000或1200 mg）（B1）。

●對應用利巴韋林有禁忌證或者對利巴韋林治療耐受性差的有或無代償期肝硬化的經治患者，應該接受固定劑量的索非布韋和雷迪帕韋聯合治療24周，不用利巴韋林（B1）。

基因4型，方案2：索非布韋/velpatasvir

●基因4型HCV感染患者可以應用固定劑量的索非布韋（400 mg）和velpatasvir（100 mg）單片藥物聯合治療，每日服用1次（A1）。

●有或無代償期肝硬化的初治患者應該應用固定劑量的索非布韋和velpatasvir聯合治療12周，不用利巴韋林（A1）。

基因4型，方案3：ombitasvir/paritaprevir利托那韋

●基因4型HCV感染患者可以應用固定劑量的ombitasvir（12.5 mg）、paritaprevir（75 mg）和利托那韋（50 mg）單片藥物聯合治療（每日1次，隨食物服用2片藥物），不用dasabuvir（A1）。

●有或無代償期肝硬化的基因4型HCV感染患者應該應用固定劑量的ombitasvir、paritaprevir和利托那韋聯合治療12周，每日應用基于體重的利巴韋林（<75 kg或≥75 kg的患者分別為1000或1200 mg）（A1）。

基因4型，方案4：grazoprevir/elbasvir

●基因4型HCV感染患者可以應用固定劑量的grazoprevir（100 mg）和elbasvir（50 mg）單片藥物聯合治療，每日服用1次（A1）。

●有或無代償期肝硬化的基因4型HCV感染初治患者應該接受grazoprevir和elbasvir聯合治療12周，不用利巴韋林（A1）。

●根據基因1a型患者類推，基線HCV RNA水平>800 000 IU/mL的有或無代償期肝硬化的基因4型HCV感染經治患者應該接受grazoprevir和elbasvir聯合治療16周，每日應用基于體重的利巴韋林（<75 kg或≥75 kg的患者分別為1000或1200 mg）（B2）。

基因4型，方案5：索非布韋和達卡他韋

●基因4型HCV感染患者可以應用每日索非布韋（400 mg）和每日達卡他韋（60 mg）聯合治療（B2）。

●有或無肝硬化的初治患者應該應用索非布韋和達卡他韋聯合治療12周，不用利巴韋林（B2）。

●基于其他聯合的數據，有或無代償期肝硬化的經治患者應該應用索非布韋和達卡他韋聯合治療12周，每日應用基于體重的利巴韋林（<75 kg或≥75 kg的患者分別為1000或1200 mg）（B2）。

●對應用利巴韋林有禁忌證的有或無代償期肝硬化的經治患者，必須考慮將治療時間延長至24周（B2）。

基因4型，方案6：索非布韋和西咪匹韋

●基因4型HCV感染患者可以應用每日索非布韋（400 mg）和每日西咪匹韋（150 mg）聯合治療（A1）。

●有或無肝硬化的初治患者應該應用索磷布韋和西米瑞韋聯合治療12周，不用利巴韋林（A1）。

●基于其他聯合的數據，有或無代償期肝硬化的經治患者應該應用索非布韋和西咪匹韋聯合治療12周，每日應用基于體重的利巴韋林（<75 kg或≥75 kg的患者分別為1000或1200 mg）（B1）。

●對應用利巴韋林有禁忌證的有或無代償期肝硬化的經治患者，必須考慮將治療時間延長至24周（C1）。

（五）基因5或6型HCV感染的治療

基因5或6型，方案1：索非布韋/雷迪帕韋

●基因5或6型HCV感染患者可以應用固定劑量的索非布韋（400 mg）和雷迪帕韋（90 mg）單片藥物聯合治療，每日服用1次（A1）。

●有或無代償期肝硬化的初治患者應該應用固定劑量的索非布韋和雷迪帕韋聯合治療12周，不用利巴韋林（B1）。

●基于基因1型HCV感染患者的數據，有或無代償期肝硬化的基因5或6型HCV感染經治患者應該應用索非布韋和雷迪帕韋聯合治療12周，每日應用基于體重的利巴韋林（<75 kg或≥75 kg的患者分別為1000或1200 mg）（B1）。

●對應用利巴韋林有禁忌證或者對利巴韋林治療耐受性差的有或無代償期肝硬化的經治患者，應該接受固定劑量的索非布韋和雷迪帕韋聯合治療24周，不用利巴韋林（B1）。

基因5或6型，方案2：索非布韋/velpatasvir

●基因5或6型HCV感染患者可以應用固定劑量的索非布韋（400 mg）和velpatasvir（100 mg）單片藥物聯合治療，每日服用1次（A1）。

●有或無代償期肝硬化的初治和經治患者應該應用固定劑量的索非布韋和velpatasvir聯合治療12周，不用利巴韋林（A1）。

基因5或6型，方案3：索非布韋和達卡他韋

●基因5或6型HCV感染患者可以應用每日索非布韋（400 mg）和每日達卡他韋（60 mg）聯合治療（B1）。

●有或無肝硬化的初治患者應該應用索磷布韋和達拉他韋聯合治療12周，不用利巴韋林（B2）。

●基于其他聯合的數據，有或無代償期肝硬化的經治患者應該應用索非布韋和達卡他韋聯合治療12周，每日應用基于體重的利巴韋林（<75 kg或≥75 kg的患者分別為1000或1200 mg）（B2）。

●對應用利巴韋林有禁忌證的有或無代償期肝硬化的經治患者，必須考慮將治療時間延長至24周（B2）。
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