近年相關(guān)研究顯示，HCV 感染與糖尿病，尤其是2 型糖尿病（Type Ⅱ diabetes mellitus，T2DM）之間存在密切關(guān)系。HCV 感染者發(fā)生T2DM的危險較普通人群明顯增加；而在T2DM 患者中，HCV 感染率亦明顯高于普通人群。本文就HCV 感染和T2DM 相關(guān)性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。
胰島β細(xì)胞分泌胰島素到達(dá)相應(yīng)靶組織后，首先與胰島素受體結(jié)合，磷酸化并激活胰島素受體底物（Insulin receptor substrate，IRS）1 和2，這是胰島素信號通路的主要分子。IRS-1 的Tyr磷酸化激活胰島素信號通路，而Ser312磷酸化抑制其和胰島素受體的結(jié)合，促使其降解。IRS-1的Tyr磷酸化和Ser312去磷酸化之間存在一定平衡。Aytug etal最早發(fā)現(xiàn)HCV可引起IRS-l的Tyr磷酸化水平降低，并且伴隨著磷脂酰肌醇激酶（PI3K）活性的下降，這一信號通路的異常引起胰島素受體功能障礙，從而導(dǎo)致機(jī)體對胰島素的敏感性下降。Banerjee 等發(fā)現(xiàn)HCV核心蛋白可通過上調(diào)IRS-1的Ser312 磷酸化水平，影響下游Akt/PKB 通路的活性，繼而引起胰島素抵抗的發(fā)生。
除了直接作用于IRS-1 磷酸化外，HCV 還可通過其他途徑影響胰島素信號傳導(dǎo)。Bose 等研究發(fā)現(xiàn)HCV 可以激活mTOR/S6K1 通路，間接抑制IRS-1的功能干擾胰島素信號傳導(dǎo)。
1.2 HCV 相關(guān)腫瘤壞死因子α過度表達(dá)
腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）主要由活化的巨噬細(xì)胞分泌，是機(jī)體炎癥、腫瘤、免疫反應(yīng)的重要調(diào)控因子。TNF-α引起IR和糖尿病的機(jī)制有：TNF-α過量釋放激活I(lǐng)RS-1 Ser磷酸化，導(dǎo)致胰島素信號下游Akt 蛋白的下調(diào)；抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4（Glucose$ transporter-4，GLUT-4）基因的轉(zhuǎn)錄；加速脂肪細(xì)胞分解，使游離脂肪酸大量釋放，在促進(jìn)肝糖原輸出的同時減少對外周糖的利用；促使升血糖激素（如促腎上腺皮質(zhì)激素、糖皮質(zhì)激素、腎上腺素等）分泌，產(chǎn)生拮抗胰島素作用。
TNF-α與兩種不同的細(xì)胞表面受體分子TNFR1（55kDa）和TNFR2（75kDa）相結(jié)合，產(chǎn)生可溶性腫瘤壞死因子受體sTNFR55 和sTNFR75。相比TNF-α，sTNFR被認(rèn)為是TNF-α系統(tǒng)活動的敏感而可靠的指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)HCV感染者體內(nèi)，血清TNF-α和2種sTNFR水平明顯增高，并且隨著Child-Pugh 分級更加明顯。Knobler等對CHC合并糖尿病組、CHC未合并糖尿病組、單純T2DM組和正常對照組4組患者測定血清sTNFR水平，結(jié)果顯示：CHC合并糖尿病組sTNFRl和sTNFR2都明顯的增加，同時CHC未合并糖尿病組的IR與TNF 血清水平相關(guān)，也與肝纖維化和血清轉(zhuǎn)氨酶相關(guān)。該研究表明，TNF-α、CHC、T2DM 之間存在密切的聯(lián)系。
約34.8%~81.2%的CHC 患者存在脂質(zhì)代謝異常，脂質(zhì)代謝異常可以誘發(fā)或加重IR和T2DM。不同HCV基因型引起脂質(zhì)代謝異常的機(jī)制不完全一致，非基因3型HCV感染主要通過胰島素抵抗、氧化應(yīng)激等途徑誘導(dǎo)脂質(zhì)代謝紊亂。臨床危險因素主要和肥胖、糖尿病、高血脂、高血壓及IR 相關(guān)，而與HCV 病毒因素關(guān)系不大。
對于HCV基因3型感染者，脂質(zhì)代謝紊亂似乎和HCV病毒密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)約有54~76%的HCV基因3型感染者存在肝脂肪變性。基因型3型HCV主要通過以下3種途徑干擾脂質(zhì)代謝：①HCV可降低微粒體脂轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性影響極低密度脂蛋白（Very low density lipoprotein, VLDL）的合成，從而導(dǎo)致大量甘油三酯（Triglyceride，TG）在肝細(xì)胞內(nèi)堆積，引起脂質(zhì)代謝紊亂；②HCV抑制PPARγ活性，調(diào)控線粒體和激活氧化酶來影響脂質(zhì)代謝；③HCV 上調(diào)固醇調(diào)節(jié)因子結(jié)合蛋白（Sterol regulatory element binding proteins，SREBP）的活性，促進(jìn)肝細(xì)胞內(nèi)游離脂肪酸的合成。
鐵代謝異常導(dǎo)致最常見的疾病是肝臟鐵過度沉積相關(guān)的IR。HCV 可介導(dǎo)鐵蛋白增加引起體內(nèi)鐵代謝異常，肝臟鐵含量增加可直接影響胰島功能，導(dǎo)致IR 的發(fā)生和T2DM 的風(fēng)險。當(dāng)IR 發(fā)生后，還可反過來影響肝臟脂肪沉積，影響鐵代謝。因此IR、肝脂肪變性、鐵代謝異常與T2DM 之間互相影響，形成惡性循環(huán)。
HCV 還可在胰腺細(xì)胞中復(fù)制，通過直接損傷作用導(dǎo)致胰島細(xì)胞破壞，胰腺β細(xì)胞功能下降。另外，HCV感染后易并發(fā)產(chǎn)生自身免疫抗體，如HCV包膜蛋白與胰島細(xì)胞抗原具有同源性，可造成交叉免疫反應(yīng)，胰腺細(xì)胞可能成為HCV 的靶外細(xì)胞，從而導(dǎo)致胰島細(xì)胞損傷、β細(xì)胞功能降低，最終引起胰島素分泌不足和T2DM的發(fā)生。
T2DM影響CHC患者的病情，可引起肝臟脂肪變性，加重肝纖維化進(jìn)展，造成抗病毒治療的失敗，甚至還促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。臺灣一項(xiàng)對1997 年~2009 年間診斷為CHC的6251 名患者隨訪發(fā)現(xiàn)，合并T2DM 的CHC 患者發(fā)生肝硬化的機(jī)率明顯增高。通過Cox 統(tǒng)計(jì)排除年齡、性別、丙肝治療、糖尿病治療、肝癌、合并癥指數(shù)、高血壓、高血脂和肥胖等因素后，T2DM 仍然是一個預(yù)測肝硬化（HR=2.505）和肝硬化失代償（HR=3.560）的獨(dú)立因素。Elkrief 等對348例CHC肝硬化患者（其中68%男性；平均年齡59 歲；平均MELD 評分10）進(jìn)行長期隨訪發(fā)現(xiàn)，糖尿病是腎功能不全、肝性腦病、細(xì)菌感染、HCC 等肝硬化晚期各種并發(fā)癥的重要影響因素，他們認(rèn)為糖尿病是HCC 肝硬化患者預(yù)后的一個預(yù)測因子，積極控制血糖可改善這些患者的肝硬化結(jié)局。日本一項(xiàng)對4302 例接受干擾素治療的CHC 患者平均隨訪觀察了8.1 年的研究發(fā)現(xiàn)，T2DM 提高了HCC 發(fā)生風(fēng)險大約1.73 倍，他們同時發(fā)現(xiàn)控制T2DM 患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）水平在小于7.0%能顯著降低HCC 發(fā)生的風(fēng)險。
