在HBV、HCV慢性感染過程中，常伴隨著機(jī)體的免疫狀態(tài)紊亂。這種免疫狀態(tài)紊亂在HCV 慢性感染中尤為常見。HBV、HCV相關(guān)的免疫病理學(xué)表現(xiàn)包括自身抗體的產(chǎn)生以及自身免疫疾病的出現(xiàn)。本文就HBV、HCV 相關(guān)的免疫狀態(tài)紊亂表現(xiàn)、機(jī)制及治療進(jìn)行簡要綜述。鑒于免疫狀態(tài)紊亂更常出現(xiàn)在慢性HCV 感染中，首先討論HCV 相關(guān)的免疫病理表現(xiàn)。

1.1 慢性HCV 感染中的免疫相關(guān)疾病

與慢性HCV 感染強(qiáng)相關(guān)的免疫疾病有：混合型冷球蛋白血癥；顯著相關(guān)的免疫疾病有：B淋巴細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤、單克隆丙種球蛋白病、遲發(fā)性皮膚卟啉病、腎小球腎炎、2型糖尿病、自身免疫性甲狀腺炎、甲狀腺乳頭狀癌；很可能相關(guān)的免疫疾病有：干燥綜合征、多發(fā)性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、皮膚瘙癢、扁平苔蘚、硬化性骨病、周圍神經(jīng)病變、肺泡炎、AIH、心臟受累；也許相關(guān)的免疫疾病有：多發(fā)性肌炎、皮肌炎、結(jié)節(jié)性多動脈炎、白塞綜合征、慢性蕁麻疹、銀屑病、蠶蝕性角膜潰瘍。下面介紹幾種主要的HCV感染相關(guān)的免疫疾病。

1.1.1　混合型冷球蛋白血癥　

冷球蛋白是指在低于體核溫度時發(fā)生沉積，接近或者高于體核溫度時溶解的免疫球蛋白。可以分為3種類型：1型，只包括1種單克隆抗體；2型，包括多克隆抗體和多種單克隆抗體；3型，只包括多種多克隆抗體。其中2型和3型冷球蛋白血癥又被稱為混合型冷球蛋白血癥，和慢性HCV的感染相關(guān)。2016年的一項薈萃分析顯示，在HCV感染人群中混合型冷球蛋白血癥的匯總發(fā)病率為30.1% ，而非HCV 感染人群中這一數(shù)據(jù)為1.9% 。同時，在HCV 感染人群中患混合型冷球蛋白血癥的風(fēng)險比非HCV 感染人群要高12倍?；旌闲屠淝虻鞍籽Y的典型臨床表現(xiàn)包括紫癜、乏力和關(guān)節(jié)痛，其他癥狀有外周神經(jīng)病、干燥綜合征以及膜增生性腎小球腎炎。通常情況下，冷球蛋白血癥沒有明顯臨床表現(xiàn)，只有在沉積物蓄積到一定程度時才有臨床表現(xiàn)。在慢性HCV 感染者的免疫沉積物中，HCV RNA 和抗-HCV 均可以檢測到，據(jù)此，可以區(qū)分典型的冷球蛋白血癥和HCV 相關(guān)的冷球蛋白血癥。研究表明，抗病毒治療后維持HCV 的持續(xù)清除可以完全緩解冷球蛋白血癥。因此，對于繼發(fā)于HCV 感染的冷球蛋白血癥，首選抗病毒治療。只有當(dāng)患者難以耐受抗病毒治療或者冷球蛋白血癥相關(guān)癥狀十分嚴(yán)重時，才開始進(jìn)行免疫抑制相關(guān)治療。

1.1.2 腎小球腎炎

在慢性HCV 感染者的肝外表現(xiàn)中，腎小球腎炎是重要的組成部分，流行率約為10.1% 。其中混合型冷球蛋白血癥相關(guān)的膜增生性腎小球腎炎是最常見的類型。臨床癥狀可以是無癥狀的血尿、蛋白尿，也可以進(jìn)展到腎病綜合征或慢性腎功能障礙。并不是所有的膜增生性腎小球腎炎都和混合型冷球蛋白血癥相關(guān)。在2003年的一項病例報告中，HCV相關(guān)的膜增生性腎小球腎炎可無混合型冷球蛋白血癥，同時伴有血清補(bǔ)體水平下降。除了膜增生性腎小球腎炎外，在慢性HCV感染者中也可以出現(xiàn)膜性腎小球腎炎伴或不伴冷球蛋白血癥。

1.1.3　干燥綜合征

干燥綜合征是一種侵犯唾液腺和淚腺，引起干燥性角結(jié)膜炎、口腔干燥癥的自身免疫性疾病。研究顯示，在HCV 感染者中干燥綜合征的總發(fā)病率為11.9% ，而在非HCV 感染人群中這一數(shù)據(jù)為0.7% 。與非HCV 感染人群相比，HCV 感染人群發(fā)生干燥綜合征的風(fēng)險比是2.29。分子模擬引起的HCV 抗原與相關(guān)腺體的交叉反應(yīng)可能是引起這一癥狀的原因，但另有研究發(fā)現(xiàn)在伴有干燥綜合征的慢性HCV 感染者的唾液腺中可以檢測到HCV RNA，表明病毒的直接作用在干燥綜合征的發(fā)病中起到一定作用。與典型的干燥綜合征不同的是，在HCV相關(guān)的干燥綜合征中，抗SSA或者抗SSB抗體的檢出率僅為1% 。

1.1.4　甲狀腺疾病

甲狀腺疾病主要是橋本氏甲狀腺炎，常常出現(xiàn)在慢性HCV 感染者接受IFN治療的過程中，女性多見。在未經(jīng)治療的HCV 感染者中，常常出現(xiàn)甲狀腺相關(guān)抗體以及亞臨床狀態(tài)的甲狀腺功能減退癥。HCV 引起甲狀腺炎的原因可能是甲狀腺細(xì)胞上表達(dá)的CD81受體可以和HCV 結(jié)合，從而通過旁路激活途徑引起自身免疫性甲狀腺炎。

1.1.5   2型糖尿病

HCV 感染可引起糖代謝和脂代謝異常以及氧化應(yīng)激等反應(yīng)，HCV 感染者的糖尿病發(fā)生率（15%左右）較普通人群糖尿病的發(fā)生率（10%左右）高。年齡、BMI、基因1b型及肝硬化與慢性丙型肝炎患者的2型糖尿病發(fā)生顯著相關(guān)。肝硬化患者更易合并糖代謝異常，大約70%的肝硬化患者伴有糖耐量減低，慢性丙型肝炎肝硬化患者糖尿病的發(fā)生率高于慢性乙型肝炎肝硬化患者。

與慢性HCV感染中出現(xiàn)的免疫狀態(tài)紊亂相比，在慢性HBV感染人群中發(fā)生的免疫相關(guān)疾病和表現(xiàn)則較少，主要包括NOSA、結(jié)節(jié)性動脈炎、腎小球腎炎。相較于感染了HCV的人群，HBV 相關(guān)ASMA 與ANA 出現(xiàn)的幾率較低。慢性HBV 感染相關(guān)的免疫表現(xiàn)包括：全身表現(xiàn)，流感樣綜合征、血清病、結(jié)節(jié)性多動脈炎（較嚴(yán)重）；風(fēng)濕病的表現(xiàn)，多關(guān)節(jié)疼痛；多發(fā)性關(guān)節(jié)炎；神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)炎；腎臟表現(xiàn)，膜性腎小球腎炎、膜增生性腎小球腎炎、IgA腎?。黄つw表現(xiàn)，兒童丘疹性肢端皮炎、急性蕁麻疹、口腔扁平苔蘚、窩狀角質(zhì)松解、白細(xì)胞破碎性血管炎、風(fēng)濕性紫癜；眼科表現(xiàn)，葡萄膜炎；血液學(xué)表現(xiàn)，非霍奇金淋巴瘤等。慢性乙型肝炎肝外免疫表現(xiàn)發(fā)生的相關(guān)因素有：HBeAg陰性、血小板較高、肝纖維化程度較輕。HBV相關(guān)的結(jié)節(jié)性動脈炎多出現(xiàn)在北美和歐洲的人群中，慢性乙型肝炎抗病毒治療能使結(jié)節(jié)性多動脈炎獲得臨床好轉(zhuǎn)，有趣的是在HBV流行的亞洲則未見報道。另外，有研究表明HBV 基因型和肝外表現(xiàn)無必然聯(lián)系。

慢性HCV感染合并較多的自身免疫相關(guān)表現(xiàn)，有較多的肝外表現(xiàn)。在慢性丙型肝炎PEG-IFN聯(lián)合RBV 抗病毒治療時代，丙型肝炎合并免疫表現(xiàn)的患者，進(jìn)行抗病毒治療時，免疫表現(xiàn)可能因為病毒的清除獲得好轉(zhuǎn)，但是治療過程中因為IFN的調(diào)節(jié)免疫作用會導(dǎo)致免疫表現(xiàn)加重，有些患者需要終止IFN的抗病毒治療，不能獲得HCV 的清除。目前，丙型肝炎的抗病毒治療已經(jīng)進(jìn)入了直接抗病毒藥物時代，因此，針對丙型肝炎合并肝外表現(xiàn)的患者首先考慮直接抗病毒藥物治療，病毒清除的同時肝外表現(xiàn)可獲得緩解，此外還需要進(jìn)行肝外疾病的治療。慢性HBV 感染合并的自身免疫相關(guān)表現(xiàn)較少，而且已有多種核苷和核苷酸類藥物用于抗HBV 治療。因此，針對乙型肝炎合并嚴(yán)重肝外表現(xiàn)的患者，如果HBV DNA 復(fù)制，需要核苷和核苷酸類藥物抗病毒治療，同時治療合并的肝外疾病。在慢性HBV、HCV 感染者中需要注意免疫相關(guān)疾病的發(fā)生。在出現(xiàn)免疫系統(tǒng)紊亂時應(yīng)注意篩查是否感染肝炎病毒。繼發(fā)于病毒感染的自身免疫疾病的治療應(yīng)以抗病毒治療為主，但應(yīng)避免使用IFN抗病毒治療。我國目前已經(jīng)完成一些直接抗病毒藥物的臨床注冊試驗，近期將會批準(zhǔn)用于臨床，對于丙型肝炎合并肝外免疫表現(xiàn)的患者是很好的治療選擇。