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在HBV、HCV慢性感染過程中，常伴隨著機體的免疫狀態紊亂。這種免疫狀態紊亂在HCV 慢性感染中尤為常見。HBV、HCV相關的免疫病理學表現包括自身抗體的產生以及自身免疫疾病的出現。本文就HBV、HCV 相關的免疫狀態紊亂表現、機制及治療進行簡要綜述。鑒于免疫狀態紊亂更常出現在慢性HCV 感染中，首先討論HCV 相關的免疫病理表現。
1.1 慢性HCV 感染中的免疫相關疾病
與慢性HCV 感染強相關的免疫疾病有：混合型冷球蛋白血癥；顯著相關的免疫疾病有：B淋巴細胞非霍奇金淋巴瘤、單克隆丙種球蛋白病、遲發性皮膚卟啉病、腎小球腎炎、2型糖尿病、自身免疫性甲狀腺炎、甲狀腺乳頭狀癌；很可能相關的免疫疾病有：干燥綜合征、多發性關節炎、纖維肌痛、皮膚瘙癢、扁平苔蘚、硬化性骨病、周圍神經病變、肺泡炎、AIH、心臟受累；也許相關的免疫疾病有：多發性肌炎、皮肌炎、結節性多動脈炎、白塞綜合征、慢性蕁麻疹、銀屑病、蠶蝕性角膜潰瘍。下面介紹幾種主要的HCV感染相關的免疫疾病。
冷球蛋白是指在低于體核溫度時發生沉積，接近或者高于體核溫度時溶解的免疫球蛋白。可以分為3種類型：1型，只包括1種單克隆抗體；2型，包括多克隆抗體和多種單克隆抗體；3型，只包括多種多克隆抗體。其中2型和3型冷球蛋白血癥又被稱為混合型冷球蛋白血癥，和慢性HCV的感染相關。2016年的一項薈萃分析顯示，在HCV感染人群中混合型冷球蛋白血癥的匯總發病率為30.1% ，而非HCV 感染人群中這一數據為1.9% 。同時，在HCV 感染人群中患混合型冷球蛋白血癥的風險比非HCV 感染人群要高12倍。混合型冷球蛋白血癥的典型臨床表現包括紫癜、乏力和關節痛，其他癥狀有外周神經病、干燥綜合征以及膜增生性腎小球腎炎。通常情況下，冷球蛋白血癥沒有明顯臨床表現，只有在沉積物蓄積到一定程度時才有臨床表現。在慢性HCV 感染者的免疫沉積物中，HCV RNA 和抗-HCV 均可以檢測到，據此，可以區分典型的冷球蛋白血癥和HCV 相關的冷球蛋白血癥。研究表明，抗病毒治療后維持HCV 的持續清除可以完全緩解冷球蛋白血癥。因此，對于繼發于HCV 感染的冷球蛋白血癥，首選抗病毒治療。只有當患者難以耐受抗病毒治療或者冷球蛋白血癥相關癥狀十分嚴重時，才開始進行免疫抑制相關治療。
在慢性HCV 感染者的肝外表現中，腎小球腎炎是重要的組成部分，流行率約為10.1% 。其中混合型冷球蛋白血癥相關的膜增生性腎小球腎炎是最常見的類型。臨床癥狀可以是無癥狀的血尿、蛋白尿，也可以進展到腎病綜合征或慢性腎功能障礙。并不是所有的膜增生性腎小球腎炎都和混合型冷球蛋白血癥相關。在2003年的一項病例報告中，HCV相關的膜增生性腎小球腎炎可無混合型冷球蛋白血癥，同時伴有血清補體水平下降。除了膜增生性腎小球腎炎外，在慢性HCV感染者中也可以出現膜性腎小球腎炎伴或不伴冷球蛋白血癥。
干燥綜合征是一種侵犯唾液腺和淚腺，引起干燥性角結膜炎、口腔干燥癥的自身免疫性疾病。研究顯示，在HCV 感染者中干燥綜合征的總發病率為11.9% ，而在非HCV 感染人群中這一數據為0.7% 。與非HCV 感染人群相比，HCV 感染人群發生干燥綜合征的風險比是2.29。分子模擬引起的HCV 抗原與相關腺體的交叉反應可能是引起這一癥狀的原因，但另有研究發現在伴有干燥綜合征的慢性HCV 感染者的唾液腺中可以檢測到HCV RNA，表明病毒的直接作用在干燥綜合征的發病中起到一定作用。與典型的干燥綜合征不同的是，在HCV相關的干燥綜合征中，抗SSA或者抗SSB抗體的檢出率僅為1% 。
甲狀腺疾病主要是橋本氏甲狀腺炎，常常出現在慢性HCV 感染者接受IFN治療的過程中，女性多見。在未經治療的HCV 感染者中，常常出現甲狀腺相關抗體以及亞臨床狀態的甲狀腺功能減退癥。HCV 引起甲狀腺炎的原因可能是甲狀腺細胞上表達的CD81受體可以和HCV 結合，從而通過旁路激活途徑引起自身免疫性甲狀腺炎。
HCV 感染可引起糖代謝和脂代謝異常以及氧化應激等反應，HCV 感染者的糖尿病發生率（15%左右）較普通人群糖尿病的發生率（10%左右）高。年齡、BMI、基因1b型及肝硬化與慢性丙型肝炎患者的2型糖尿病發生顯著相關。肝硬化患者更易合并糖代謝異常，大約70%的肝硬化患者伴有糖耐量減低，慢性丙型肝炎肝硬化患者糖尿病的發生率高于慢性乙型肝炎肝硬化患者。
與慢性HCV感染中出現的免疫狀態紊亂相比，在慢性HBV感染人群中發生的免疫相關疾病和表現則較少，主要包括NOSA、結節性動脈炎、腎小球腎炎。相較于感染了HCV的人群，HBV 相關ASMA 與ANA 出現的幾率較低。慢性HBV 感染相關的免疫表現包括：全身表現，流感樣綜合征、血清病、結節性多動脈炎（較嚴重）；風濕病的表現，多關節疼痛；多發性關節炎；神經系統表現，多發性神經根神經炎；腎臟表現，膜性腎小球腎炎、膜增生性腎小球腎炎、IgA腎病；皮膚表現，兒童丘疹性肢端皮炎、急性蕁麻疹、口腔扁平苔蘚、窩狀角質松解、白細胞破碎性血管炎、風濕性紫癜；眼科表現，葡萄膜炎；血液學表現，非霍奇金淋巴瘤等。慢性乙型肝炎肝外免疫表現發生的相關因素有：HBeAg陰性、血小板較高、肝纖維化程度較輕。HBV相關的結節性動脈炎多出現在北美和歐洲的人群中，慢性乙型肝炎抗病毒治療能使結節性多動脈炎獲得臨床好轉，有趣的是在HBV流行的亞洲則未見報道。另外，有研究表明HBV 基因型和肝外表現無必然聯系。
慢性HCV感染合并較多的自身免疫相關表現，有較多的肝外表現。在慢性丙型肝炎PEG-IFN聯合RBV 抗病毒治療時代，丙型肝炎合并免疫表現的患者，進行抗病毒治療時，免疫表現可能因為病毒的清除獲得好轉，但是治療過程中因為IFN的調節免疫作用會導致免疫表現加重，有些患者需要終止IFN的抗病毒治療，不能獲得HCV 的清除。目前，丙型肝炎的抗病毒治療已經進入了直接抗病毒藥物時代，因此，針對丙型肝炎合并肝外表現的患者首先考慮直接抗病毒藥物治療，病毒清除的同時肝外表現可獲得緩解，此外還需要進行肝外疾病的治療。慢性HBV 感染合并的自身免疫相關表現較少，而且已有多種核苷和核苷酸類藥物用于抗HBV 治療。因此，針對乙型肝炎合并嚴重肝外表現的患者，如果HBV DNA 復制，需要核苷和核苷酸類藥物抗病毒治療，同時治療合并的肝外疾病。在慢性HBV、HCV 感染者中需要注意免疫相關疾病的發生。在出現免疫系統紊亂時應注意篩查是否感染肝炎病毒。繼發于病毒感染的自身免疫疾病的治療應以抗病毒治療為主，但應避免使用IFN抗病毒治療。我國目前已經完成一些直接抗病毒藥物的臨床注冊試驗，近期將會批準用于臨床，對于丙型肝炎合并肝外免疫表現的患者是很好的治療選擇。
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