編譯 / 彭麗盈

　　全球約有13000萬至15000萬的人患有慢性丙肝病毒感染，其中1100萬為15歲以下兒童。發表在2017年Archives of Disease in Childhood上的一篇綜述，總結了兒童丙肝感染的流行病學和臨床特點，以及在丙肝治療中新型藥物的作用。

▼流行病學

丙型肝炎病毒（HCV）是一種小型有包膜的正鏈RNA病毒，通過非胃腸道途徑傳播。雖然90年代已有HCV感染的治療方案，其發病率在近20年也有所降低，但丙肝相關肝病（肝硬化、肝細胞性肝癌、肝衰竭）的發病率卻在持續上升。

全球約有13000萬至15000萬的人患有慢性HCV感染。目前約25% HCV感染的患者有肝硬化，到2030年時，這一比例將增長至45%。感染人群中，約1100萬為15歲以下兒童，其中500萬處于病毒血癥時期。

基因1型丙肝病毒是最常見的基因型（46.2%，共有834萬患兒），其中1/3位于亞洲；其次是3型，約占HCV感染中的30.1%，其中3/4位于南亞；2型和6型分別占9.1%和5.4%，主要位于東亞；4型主要在北非，約占8.3%；5型比例不到1%，主要在非洲地區。

▼臨床特點

HCV感染的潛伏期從2周到6個月不等。超過3/4的HCV感染患兒無癥狀，可伴有血清轉氨酶（ALT）正常或輕度升高。約15%的患兒會出現非特異性的癥狀和體征，如肝大、高熱、嗜睡、厭食、惡心、嘔吐、腹部絞痛、尿色加深、糞色變淺、關節痛、皮膚鞏膜黃染等。

兒童HCV感染進展到終末期肝病的風險更高，兒童期即可進展至肝硬化。嚴重活動性肝炎發生率為1%~6%。進展至失代償性肝病的患兒比例為0.5%~1.8%，而1a型HCV感染、肝活檢證實為脂肪變性、合并HIV感染、垂直傳播、肝腎微粒體1型、存在鐵超載的血液系統疾病等會加快進展至終末期肝病的時間。

肝細胞性肝癌（HCC）是第二常見的兒童原發性肝臟惡性腫瘤，僅次于肝母細胞癌。病毒性肝炎和肝硬化是HCC的主要病因。東亞地區及撒哈拉以南地區HCC發病率最高。目前的數據表明，HCC發病率為0.3-0.45例/百萬人/年，主要影響平均年齡10-14歲的患兒。若手術不能完全切除腫瘤或不能進行全肝移植，HCC患兒預后通常很差。

▼合并HIV感染的患兒

3400萬HIV感染的患兒中，約20-30%的患兒合并慢性HCV感染。HIV可改變HCV感染的自然病程，增加其慢性化的可能性，使HCV病毒載量更高，進展至肝病的可能性越大。在HIV感染的患兒中，HCV感染通常通過垂直傳播或院內感染獲得。

42%的合并感染患兒會出現肝大，超過一半的患兒ALT、AST可達正常上限。肝臟硬度與HCV感染的持續時間及1型基因型正相關。因直接抗病毒藥物（DAAs）還沒有獲準用于兒童，目前兒童HCV感染的標準化治療方案仍為聚乙二醇干擾素和利巴韋林（pegIFN/RBV），但是成人中的試驗已經表明了DAAs在實現持續病毒學應答（SVR）方面的有效性，尤其是在HIV/HCV共感染的患者中。

▼肝臟移植的患兒

在血清HCV抗體篩查可行之前，接受肝移植的患兒HCV感染風險很高，肝移植后新發的HCV感染可達10.2%。隨著90年代對供者的常規血清學篩查的出現，因HCV感染需要行肝移植的患兒數量下降。但肝移植仍然是終末期肝病患兒的最佳選擇。數據表明，在初次移植后患者及移植物的5年存活率分別為71.6%及55%。約30%的患兒需要再移植，主要是因為HCV復發，再移植后患者和移植物的存活率將降至55%和34%。

▼預防與治療

母嬰垂直傳播主要發生在分娩時，如果母親血液HCV病毒載量高，或有HIV-HCV共感染，則新生兒感染幾率會增加。由于垂直傳播并沒有有效的預防途徑，并不推薦常規進行孕期HCV抗體檢測，除非存在危險因素。分娩方式并不會影響垂直傳播的風險，然而對HCV血液病毒載量高或HIV共感染的患者行擇期剖腹產，可顯著降低傳播風險。

早期識別肝炎病毒感染對有效治療非常關鍵。和甲肝、乙肝不同，目前尚沒有針對丙肝的疫苗。20多年前，人們就開始研制針對丙肝的疫苗，目前僅有一項丙肝疫苗試驗正在成人中進行，預計2018年完成。

治療的目標是徹底清除HCV感染，以預防HCV相關并發癥。因超過99%的患者在實現持續病毒學應答（SVR）后，感染就得到徹底清除，因此可通過實現SVR來定義感染治愈。SVR定義為在治療結束后12或24周，血清中無法檢測到HCV RNA。通過實現SVR，肝臟和肝外相關并發癥都能得到顯著降低。

根據現在的兒童丙肝治療指南，如果肝酶持續升高伴或不伴肝纖維化，推薦使用pegIFN/RBV進行起始治療。但需注意，成人指南已經不再推薦IFN的使用，未來兒童的指南應該也會更新。

在2型和3型HCV感染患兒中，pegIFN/RBV可在24周治療后在80%-93%的患兒中實現SVR，但在1型HCV感染的患兒中實現SVR比例＜50%。該方案副作用較多，包括發熱、頭痛、胃腸道癥狀、抑郁、中性粒細胞減少、溶血性貧血等。另外， IFN在失代償性肝硬化中是禁用的，導致這部分患者發展成終末期肝病的風險增加。

新型的直接抗病毒藥物（DAAs）革新了HCV感染的治療方法，已經成為成人用藥的優先選擇。2013年已經批準索非布韋/雷迪帕韋（90/400mg）的聯合劑型用于成人1型HCV感染的治療，雷迪帕韋（NS5A蛋白抑制劑）和索非布韋（NS5B RNA聚合酶抑制劑）對病毒復制起到了關鍵性的抑制作用，該藥可在95%的1型HCV感染患者中實現SVR。

針對3-17歲患兒的II期和III期臨床試驗目前正在進行中，如果其安全性得到證實，該方案很可能將取代IFN為基礎的方案成為兒童丙肝治療的一線方案。

　　資料來源

　　Sokal E, Nannini P. Hepatitis C virus in children: the global picture Arch Dis Child Published Online First: 8 April 2017. doi:10.1136/ archdischild-2017-312708