作者  曾慶磊  李冰  付艷玲  張學秀  金磊 

張紀元  楊斌  王立峰  張政  王福生  余祖江

解放軍第302醫院感染性疾病診療與研究中心   

鄭州大學第一附屬醫院感染病科   

我們用解放軍第302醫院和鄭州大學第一附屬醫院的住院患者數據庫設計了一個回顧性的隊列研究，用于分析一些可能促進或延緩疾病進展的因素與慢性丙型肝炎（CHC）肝臟相關性死亡之間的關系，以利于臨床實踐中對患者進行評估。

檢索解放軍第302醫院和鄭州大學第一附屬醫院2002年至2013年住院慢性HCV感染者資料。具體包括CHC、代償期肝硬化（LC）、失代償期LC以及CHC相關性死亡的患者。

慢性HCV感染時疾病所處的階段分為CHC、LC和肝細胞癌（HCC）。CHC的診斷依據2011年歐洲肝病學會的丙型肝炎指南。本研究中，LC的診斷主要依據肝穿刺病理檢查確診，或至少2種影像學檢查(腹部B型超聲、計算機斷層掃描及核磁共振成像)聯合臨床表現確診，或通過1種影像學方法結合失代償的表現如上消化道出血、腹水和肝性腦病進行確診。HCC的診斷主要依據肝穿刺病理檢查確診，或至少上述2種影像學檢查確診，或上述1種影像學檢查聯合甲胎蛋白(α-fetoprotein，AFP)水平> 400 ng/ml進行確診。

具有可影響（包括促進或延緩）疾病進展和死亡的可能、且病例資料中齊全的因素均作為評估因素進行分析。包括診斷慢性HCV感染時疾病所處的階段、HBsAg狀態、抗-HBc狀態、人類免疫缺陷病毒抗體（抗-HIV）狀態，抗病毒治療、高血壓、糖尿病、飲酒、吸煙史以及病毒性肝炎家族史。本研究中的抗病毒治療為患者至少聯合使用干擾素α和利巴韋林12周以上，不管是否發生病毒學和生物化學應答。干擾素α的劑量主要根據體質量和耐受情況，但普通干擾素α不低于3 MIU、每周3次，聚乙二醇干擾素α-2a/α-2b分別不低于135/50 μg、每周1次；利巴韋林的劑量≥10.6 mg/kg。飲酒史的定義為每周飲酒≥4 d、且至少持續5年。吸煙史的定義為每周至少有4 d吸煙、且至少持續5年。病毒性肝炎家族史定義為直系親屬現癥慢性HBV或HCV感染。

分析比例時用χ²檢驗，死亡組和生存組年齡的比較應用Mann-Whitney U檢驗。分析潛在影響因素的強度時應用條件Cox比例風險回歸模型進行，計算相關影響因素的危險比(HR)及其95%置信區間(95% CI)。在Cox比例風險回歸模型中，慢性HCV感染時的診斷階段為3個層次的序級變量，進入模型前將其轉換為啞變量，賦值范圍為0～2。統計學處理用SPSS16.0。所有檢驗均為雙側，P＜0.05為差異有統計學意義。

共收集10 812例住院慢性HCV感染者資料，患者住院次數從1～36次不等。本研究中死亡患者共176例，這其中有13例（男性9例，女性2例）患者分別由于非肝臟相關性死亡（5例）和要納入分析的相關影響因素信息不全（8例）被排除，即163例住院期間死亡的患者被納入分析；10 636例生存患者中有300例患者由于要納入分析的相關影響因素信息不全被排除，即剩余10 336例最后1次住院期間仍生存的患者。此外，考慮到HCV感染時間對疾病預后的影響，我們進一步篩選了具有準確輸血、血液透析、手術史年份（如果患者進行過多次，以第1次為準）的患者。最終，死亡組納入分析的患者共有130例，生存組納入分析的患者共7 811例。死亡組和生存組年齡和性別比例差異有統計學意義，兩組HCV感染年數差異無統計學意義。

其中HCC是CHC患者最常見的死亡診斷，其次是失代償期LC；最常見的直接死因是失血性休克、肝性腦病以及肝腎綜合征。

年齡、干擾素α抗病毒治療、最初診斷慢性HCV感染時疾病所處階段、糖尿病、高血壓、飲酒和HBsAg陽性均是CHC相關性死亡的影響因素。

慢性HCV感染者相比未發生HCV感染人群的死亡概率顯著升高。有研究提示性別和年齡可影響CHC的預后，本研究根據既往研究將患者年齡分為< 50歲和≥50歲，發現≥50歲組的肝臟相關性死亡風險增加3.15倍。早期診斷慢性HCV感染可能結局較好，先前有研究提示與CHC未合并LC患者相比，CHC合并LC患者死亡概率提高近4倍。我們的研究結果提示與初診為CHC的患者相比，初診為LC患者的死亡概率提高2.79倍、初診為HCC患者的死亡概率提高11.43倍。

慢性HCV感染前10年并不會顯著影響患者的死亡率，而如果患者合并其他因素如HBV感染，那么疾病進展會加快。HBsAg持續存在超過6個月提示慢性HBV感染，而抗-HBc陽性提示既往感染HBV。有研究結果提示抗-HBc與慢性HCV感染的預后無關，我們得出了同樣的結果；此外，我們發現HBsAg是CHC相關性死亡的危險因素。長期飲酒合并肥胖和病毒性肝炎可損害肝臟。一些研究結果提示肥胖和酒精可協同增加CHC患者HCC和死亡的發生風險；同時，吸煙也被認為是CHC進展和不良預后的危險因素，但也存在爭議的研究結果。我們發現，飲酒是肝臟相關性死亡的危險因素，而吸煙不是危險因素；故戒酒對CHC患者有益。糖尿病可增加CHC相關性死亡的風險，我們的研究也證明了這一結論。目前鮮有研究提示高血壓與CHC相關性死亡的關系，我們發現高血壓是CHC相關性死亡的危險因素。此外，家族史與CHC相關性死亡風險的增加無關。

干擾素α聯合利巴韋林在中國仍是CHC的標準療法，99%發生持續病毒學應答的患者意味著治愈。有研究結果提示即使是LC患者，干擾素α治療亦能夠降低死亡風險。同時還有報道指出不管是否發生病毒學和生物化學應答，每周3次、每次3 MIU的干擾素α治療3個月可將HCC的發生概率降低2倍。上述研究中涉及的死亡患者較少，本研究包含130例死亡患者，結果提示干擾素α治療能夠降低慢性HCV感染者肝臟相關性死亡風險。近年來，直接抗HCV藥物在歐美的上市使CHC的治愈率達到90%～100%，但其能否改變慢性HCV感染者特別是肝硬化患者的長期預后目前尚未可知。