黃建榮    浙江大學醫學院附屬第一醫院感染病中心　

目前，DAAs根據其作用靶點和機制可以分為四類：NS3/4A蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑、核苷酸類似物NS5B聚合酶抑制劑和非核苷酸NS5B聚合酶抑制劑，均有相關藥物被納入國家食品藥品監督管理總局優先審評程序。由于我國尚未有DAAs廣泛應用經驗，在DAAs即將大量進入臨床使用，我們認為有必要讓廣大醫務工作者了解并正視DAAs的耐藥問題，從而優化治療方案，避免重蹈我國大量應用低耐藥屏障核苷(酸)類似物治療乙型肝炎產生較多耐藥的覆轍。

雖然在各項Ⅲ期試驗中，鮮少發現DAAs全口服方案治療失敗，但是隨著DAAs應用的增加，約10%的患者使用DAAs治療后無法獲得SVR，這讓DAAs耐藥問題逐漸受到關注。考慮到絕大多數治療失敗為復發而非病毒學突破，預存耐藥，即治療前就存在的耐藥相關性突變(RAVs)，似乎比治療中的病毒突變起到更為重要的作用，在DAAs的選擇壓力下，之前占主導優勢的高復制能力野生株被殺滅，但治療前處于低復制水平含有RAVs的突變株繼續以較低的復制水平存活于治療期間，而停藥后這些突變株最終將導致復發。

在慶幸DAAs出現的同時，我們必須關注到日益增長的DAAs耐藥問題。考慮到我國HCV感染人數超過880萬，居世界之首，一旦重蹈國外DAAs耐藥覆轍必將有更多患者受累。我國部分患者通過各種途徑購買國外生產的DAAs進行治療，治療劑量和療程的不規范、藥品保存不當以及藥品質量堪憂的問題普遍存在，使得治療失敗和DAAs耐藥問題更加嚴峻。

DAAs耐藥風險取決于預存耐藥與臨床的相關性和發生率。對美國國家生物技術信息中心(NCBI)核苷酸數據庫中HCV相關的1 459條全長序列進行分析發現，58.7%的序列至少存在1種RAVs，然而并非所有的RAVs均有臨床意義，若只分析與臨床相關的RAVs，這一比例降至37.9%。不同的病毒基因型RAVs出現的位點也不同，因此應用DAAs治療前，需要綜合考慮基因型、DAAs作用的不同位點和該位點臨床相關的RAVs發生率。

與臨床相關的RAVs最常發生在NS3區，可高達25.1%，其次是NS5A區(12.0%)，而NS5B聚合酶抑制劑和非核苷酸NS5B聚合酶抑制劑的臨床相關RAVs發生率較低，分別為0.1%和3.8%。Q80K是HCV基因1a型NS3區最常見的RAVs，體外研究顯示Q80K可降低SMV的抗病毒能力達10倍，也能顯著降低SMV聯合SOF的療效，但Q80K對其他NS3/4A蛋白酶抑制劑的影響較小。

因此，2015年美國肝病研究學會(AASLD)聯合美國感染病學會(IDSA)頒布的《丙型肝炎診治指南》明確指出，SMV只可用于Q80K陰性的基因1a型丙型肝炎患者中。所幸的是，包括Q80K在內的NS3區RAVs主要出現在基因1a型患者中，而亞洲人群基因1a型流行率較低，我國HCV基因1a型流行率僅為1.4%，故亞洲人群中臨床相關RAVs發生率(18.5%)明顯低于美國人群(48.4%)。

NS5A抑制劑是目前DAAs中抗病毒效果最強的一類，這類藥物最大的缺點就是易出現耐藥。就我國最為常見的HCV基因1b型來說，臨床相關RAVs主要發生于NS5A區，而NS3區和NS5B區RAVs發生率均較低。同時，基因1b型患者NS5A區一旦出現RAVs，則會顯著降低NS5A抑制劑的作用。體外研究顯示，Y93H突變會使HCV基因1b型患者對DCV、雷迪帕韋(LDV)和奧比他韋(OBV)的敏感性分別下降至1/12、1/994和1/77。因此，NS5A抑制劑的相關耐藥問題在我國可能更為嚴峻。

NS5B聚合酶抑制劑分為非核苷酸類似物抑制劑和核苷類似物抑制劑。達塞布韋(DSV)是目前獲批的非核苷類NS5B聚合酶抑制劑，耐藥屏障較低。基因1型患者中DSV相關基線RAVs檢出率雖然較低(0.2%～3.1%)，但是基因1b型中C316N自然發生率高達10.9%～35.6%，尤其需要注意的是，C316N檢出率似乎還和地域有關，研究報道美國為5.0%，歐洲為32.0%，中國為94.2%。體外研究顯示C316N可使DSV的抗病毒活性降低5倍。核苷類似物NS5B聚合酶抑制劑通常具有較高的耐藥屏障，SOF是該類藥物，雖然尚未發現針對SOF自然存在的RAVs，但是同樣有研究顯示，C316N位點的變異，仍與SOF聯合RBV的治療失敗相關。

綜上所述，預存耐藥，尤其是NS5A RAVs，是DAAs發生耐藥的基礎。考慮到目前治療基因1型患者的DAAs聯合方案中，幾乎所有的全口服方案均包含NS5A抑制劑，可以預見如何優化NS5A抑制劑的應用，將是我國DAAs應用面臨的第一個巨大挑戰。

由于存在NS5A RAVs的病毒復制能力較強，在治療失敗的患者體內可存在長達2年之久，對后續治療可能產生一定影響，因此，除了積極推進NS5A RAVs檢測的研究和標準化之外，初始即選擇強效、泛基因型和耐藥屏障高的NS5A抑制劑，可使患者盡可能避免治療失敗的風險。

除了耐藥問題，DAAs全口服方案還有一些問題，如：缺乏對長期預后改善的堅實證據、藥物相互作用及HBV/HCV共感染中HBV再激活等，結合我國國情，相信PR聯合DAAs方案在丙型肝炎治療的道路上仍會扮演重要的角色。采用PR聯合DAAs方案，一方面可以保留干擾素抗病毒、免疫調節和抗增殖特點，降低進展至終末期肝病或肝癌的風險；另一方面可發揮DAAs強效抗病毒的優勢，在縮短療程的基礎上實現較高的治愈率。研究也證明，隨著DAAs的發展，新型DAAs聯合PR方案可以在更短的療程內實現優于既往PR聯合DAAs方案，甚至全口服方案的療效。

RAVs對DAAs治療轉歸有影響，中國的臨床醫師在丙型肝炎治療藥物的選擇上，需選擇抗病毒活性更強、耐藥屏障更高及安全性更好的方案，以期盡可能減少耐藥性，為丙型肝炎患者提供最佳治愈方案。

摘自：《中華臨床感染病雜志》2017,10(03):170-174.