繼乙型肝炎之后，丙型肝炎是全世界第二大會(huì)導(dǎo)致癌癥而致人死亡的傳染病。2015年，丙型肝炎造成40萬(wàn)人死亡，其中15萬(wàn)人死于肝癌。

世界衛(wèi)生組織表示，由于數(shù)據(jù)缺失，丙型肝炎造成的實(shí)際死亡人數(shù)要超過(guò)上面的數(shù)字。自2012年起，丙型肝炎在美國(guó)成了頭號(hào)致死傳染病，許多人死于丙型肝炎導(dǎo)致的肝癌或與肝硬化有關(guān)的肝功能衰竭；死于丙型肝炎的人數(shù)比包括艾滋病、結(jié)核病在內(nèi)的其他60種傳染病的致死人數(shù)加起來(lái)還多。人類(lèi)將要迎來(lái)丙型肝炎的死亡率高峰，因?yàn)楦鶕?jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，目前全世界有7100萬(wàn)人患有慢性丙型肝炎。丙型肝炎和酒精中毒是全世界肝臟移植手術(shù)的主要原因。

由于大部分患者對(duì)自己的病情一無(wú)所知，控制丙型肝炎的任務(wù)非常棘手。我們估計(jì)，在那些患有慢性丙型肝炎的人群中，只有20%的人知道自己被感染了。雪上加霜的是，并不是所有丙型肝炎患者都會(huì)出現(xiàn)癥狀。而一旦丙型肝炎病毒在人體內(nèi)落地生根，這種慢性病可以在人體內(nèi)潛伏幾十年，然后才會(huì)首次出現(xiàn)肝臟損傷的癥狀。

抓住神秘病毒

不過(guò)，現(xiàn)在染上丙肝已不意味著前景凄涼了。這在7年前還完全無(wú)法想象，但如今我們已經(jīng)可以在幾周內(nèi)治好大部分丙肝患者了，即使晚期患者也不在話(huà)下。這個(gè)成就要?dú)w功于藥物研究領(lǐng)域的一系列突破：研究人員搞清楚了丙型肝炎病毒的結(jié)構(gòu)，成功在體外重現(xiàn)了它們的感染過(guò)程，而且還找到了針對(duì)病毒在人體內(nèi)增殖所需的酶的藥物。

人們對(duì)丙肝的認(rèn)識(shí)始于20世紀(jì)70年代末。當(dāng)時(shí)，一些醫(yī)生發(fā)現(xiàn)了一種新的通過(guò)輸血感染的慢性肝炎。導(dǎo)致這種肝炎的既不是甲型肝炎病毒，也不是乙型肝炎病毒。在之后的10年里，生物學(xué)家一直嘗試從患者體內(nèi)將這種肝炎病毒分離出來(lái)，但一無(wú)所獲。1989年，美國(guó)凱龍（Chiron）制藥公司的邁克爾·霍頓（Michael Houghton）領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)借助一種新的分子生物學(xué)技術(shù)，終于識(shí)別出了丙型肝炎病毒。原來(lái)這是一種屬于黃病毒科（寨卡病毒和登革熱病毒都屬于此科）的小型RNA病毒，而且它們僅僅編碼10種蛋白質(zhì)。至此，研究人員終于可以研究這些蛋白質(zhì)了，這也是讓病毒失活的第一步。

變化多端

研究者對(duì)感染進(jìn)程中產(chǎn)生的病毒進(jìn)行基因測(cè)序后發(fā)現(xiàn)，丙型肝炎病毒還有一個(gè)不為人所知的可怕特點(diǎn)：超強(qiáng)的變異性。和丙型肝炎病毒一樣，另一種小型RNA病毒——艾滋病毒也具有這種性質(zhì)。超強(qiáng)的變異性使得丙型肝炎病毒能夠繞過(guò)免疫系統(tǒng)的識(shí)別機(jī)制，這讓疫苗的研制變得更加棘手。

因?yàn)椴《径挤浅Ｐ。运鼈兛梢栽诟渭?xì)胞內(nèi)快速?gòu)?fù)制。我們估計(jì)，一個(gè)感染者體內(nèi)每天都會(huì)復(fù)制產(chǎn)生1萬(wàn)億個(gè)新病毒，而這些病毒之間還存在細(xì)微的差異。面對(duì)病毒的龐大數(shù)量和變異性，宿主的防御機(jī)制很快就潰敗了。

為了讓免疫系統(tǒng)重整旗鼓，清除那些受感染的肝細(xì)胞，必須要找到能阻止病毒無(wú)休止復(fù)制的方法。一開(kāi)始，研究人員拿丙型肝炎病毒一點(diǎn)辦法也沒(méi)有，因?yàn)闊o(wú)法在體外的肝細(xì)胞中培養(yǎng)這些病毒。此外，研究人員僅在一種模式動(dòng)物——黑猩猩身上，重現(xiàn)了丙型肝炎病毒的感染過(guò)程。

不過(guò)，在研究病毒復(fù)制的過(guò)程中，研究者有了兩個(gè)令人振奮的發(fā)現(xiàn)。首先，丙型肝炎病毒主要感染肝臟，藥物很容易通過(guò)口服的方式到達(dá)這個(gè)器官。其次，與乙型肝炎病毒及艾滋病毒不同，丙型肝炎病毒只存在于細(xì)胞質(zhì)中，不會(huì)常駐在細(xì)胞核或者細(xì)胞的基因組中。由于這兩個(gè)特點(diǎn)，我們有可能在人體內(nèi)徹底清除丙肝病毒。本文作者帕特里克·馬塞林在1997年證實(shí)了這一點(diǎn)，他用一種小型抗病毒蛋白質(zhì)——干擾素α（IFN-α）對(duì)一些丙型肝炎患者進(jìn)行了幾個(gè)月的治療，并治好了他們。

1999年，終于有一個(gè)大發(fā)現(xiàn)打開(kāi)了丙肝病毒研究的局面。德國(guó)美茵茨大學(xué)的巴騰史拉格（Ralf Bartenschlager）的團(tuán)隊(duì)宣布，他們實(shí)現(xiàn)了丙型肝炎病毒基因組在細(xì)胞中的穩(wěn)定復(fù)制。該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，如果僅將部分病毒基因組引入人類(lèi)肝癌細(xì)胞中，那么病毒就會(huì)開(kāi)始自動(dòng)復(fù)制。

在體外成功復(fù)制病毒，給了醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)仔細(xì)研究丙型肝炎病毒和測(cè)試各類(lèi)阻斷藥物的契機(jī)。但直到2005年，在一個(gè)日本患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了一類(lèi)特殊的丙肝病毒后，研究者才在體外重現(xiàn)了病毒在人體肝細(xì)胞內(nèi)的完整感染周期。該病毒能夠避開(kāi)細(xì)胞內(nèi)部的抗病毒機(jī)制，毒性超強(qiáng)。不過(guò)，早在得到病毒的完整模型之前，研究者就開(kāi)始測(cè)試不同的抗病毒方法了。

他們找到的第一個(gè)靶點(diǎn)是NS3，這是病毒基因組編碼的一種重要蛋白質(zhì)。丙型肝炎病毒的遺傳物質(zhì)是一個(gè)特殊的RNA分子，能編碼一種長(zhǎng)鏈前體蛋白，這種前體蛋白是由10種病毒蛋白構(gòu)成的。其中的NS3是一種蛋白酶，可以分解部分長(zhǎng)鏈前體蛋白，從而把一些病毒蛋白釋放出來(lái)。1996年，病毒學(xué)家得到了這種蛋白酶的晶體，從而得以更細(xì)致地研究它的結(jié)構(gòu)。NS3在當(dāng)時(shí)看來(lái)是一個(gè)完美的靶點(diǎn)，而且研究者可以參考此前艾滋病毒的研究經(jīng)驗(yàn)。

首個(gè)抑制劑

不過(guò)，對(duì)丙型肝炎病毒的研究遇到了一個(gè)始料不及的障礙。研究者通過(guò)生物信息技術(shù)分析了NS3蛋白質(zhì)的立體結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)這種分子沒(méi)有任何可供抑制劑結(jié)合的“口袋”結(jié)構(gòu)。因此有許多研究者轉(zhuǎn)而開(kāi)始尋找其他病毒蛋白質(zhì)來(lái)充當(dāng)藥物靶點(diǎn)。然而，加拿大Boehringer Ingelheim制藥公司的化學(xué)家蒙特斯·布魯內(nèi)特（Montse Brunet）領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)卻決定堅(jiān)守陣地。

2003年，該團(tuán)隊(duì)合成了一種能夠阻斷NS3的分子。這種分子非常穩(wěn)定，體積也小，因此可以通過(guò)口服吸收。初步臨床測(cè)試結(jié)果非常理想，服用了這種名為BILN2061的藥物后，病人血液中的病毒載量下降到了原來(lái)的千分之一，幾乎無(wú)法被檢出。和同時(shí)代的其他療法相比，這是前所未聞的。

同時(shí)代的其他療法主要依賴(lài)每周一次，連續(xù)24周或48周的IFN-α皮下注射，并且要搭配一種口服的抗病毒小分子藥物利巴韋林（Ribavirin，可以增強(qiáng)IFN-α的療效，機(jī)制未知）。IFN-α療法對(duì)于基因2、3型的丙型肝炎病毒比較有用，但是對(duì)于基因1型的效果就難如人意了?；?型是西方世界最常見(jiàn)的病毒株，僅有不到一半的被基因1型病毒感染的患者能用IFN-α療法治愈。

而B(niǎo)ILN2061這種NS3蛋白酶抑制劑對(duì)基因1型病毒感染相當(dāng)有效。由于可以特異性阻斷NS3，所以BILN2061不僅能阻礙丙型肝炎病毒的復(fù)制，還能阻止NS3蛋白酶對(duì)細(xì)胞防御機(jī)制的破壞。另外，和IFN-α相比，BILN2061的副作用更少。

其他一些實(shí)驗(yàn)室也跟風(fēng)制造出了一系列新的NS3抑制劑，其中兩種在2011年上市，分別叫做特拉匹韋（Telaprevir）和博賽潑維（Boceprevir）。

但光靠這3種口服新藥還不足以根治丙型肝炎，因?yàn)檫@種病毒變異性太強(qiáng)，只需一個(gè)突變它就可以繞過(guò)藥物的阻斷。此外，這3種藥物和許多藥物不能共用，而且也有一些副作用。不過(guò)，如果將這3種藥與舊療法（IFN-α和利巴韋林）結(jié)合起來(lái)，就可以顯著增加基因1型的治愈率，甚至可以挽救那些舊療法無(wú)效的患者。

這是丙型肝炎病毒第一次在一種以它的某個(gè)成分為靶點(diǎn)的簡(jiǎn)單藥物面前屈服。這些特異性抑制劑強(qiáng)大的療效說(shuō)明，對(duì)具有多重角色的病毒蛋白進(jìn)行阻斷，能夠起到事半功倍的抗感染效果。直接作用抗病毒藥物（Direct-acting antiviral，DAA）的時(shí)代已經(jīng)到來(lái)，藥物研發(fā)者開(kāi)始了一場(chǎng)阻斷其他病毒蛋白的競(jìng)賽，并帶來(lái)了新的驚喜。

抗病毒武器庫(kù)

另一個(gè)得到充分研究的靶點(diǎn)是NS5B，這是一種聚合酶，可幫助病毒基因組進(jìn)行復(fù)制。和NS3一樣，NS5B也是病毒的非結(jié)構(gòu)蛋白（這種蛋白質(zhì)不是成熟病毒顆粒的一部分，但在病毒復(fù)制和組裝過(guò)程中發(fā)揮著重要作用），而且人體細(xì)胞中也不含類(lèi)似蛋白質(zhì)。

1999年，科研人員分離、提純了NS5B，搞清楚了它的立體結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)NS5B上有不少可供抑制劑結(jié)合的潛在位點(diǎn)。因?yàn)橹皩?duì)艾滋病毒逆轉(zhuǎn)錄聚合酶結(jié)構(gòu)的研究極大推動(dòng)了艾滋病藥物的研發(fā)，因此，一些制藥企業(yè)知曉了NS5B的研究結(jié)果后，開(kāi)始了科研競(jìng)賽，爭(zhēng)相尋找不容易讓丙型肝炎病毒出現(xiàn)耐藥性的抑制劑，具體方法是在體外測(cè)試耐藥病毒株的出現(xiàn)速度。

2004年，第一種抑制劑出現(xiàn)了，它可以阻止丙肝病毒利用NS5B聚合酶合成RNA。因?yàn)檫@種抑制劑結(jié)合的目標(biāo)是NS5B上的一個(gè)活性位點(diǎn)，所以它對(duì)所有病毒株都有效。另外，那些能夠阻止抑制劑發(fā)揮作用的突變會(huì)嚴(yán)重干擾NS5B聚合酶的功能，以至于病毒無(wú)法正常復(fù)制。2010年，另外一種同類(lèi)抑制劑也登場(chǎng)了，它叫做索非布韋（sofosbuvir），是由美國(guó)初創(chuàng)公司Pharmasset的邁克爾·索菲亞（Michael Sofia）團(tuán)隊(duì)研發(fā)的。Pharmasset在2011年被吉利德科學(xué)公司（Gilead）收購(gòu)。

2012年，索非布韋的第一批臨床試驗(yàn)結(jié)果出來(lái)了。聯(lián)合使用利巴韋林的話(huà)，該抑制劑不但對(duì)基因2、3型療效顯著，而且病人的耐受性也很好。更妙的是，每天只要服用一劑就能見(jiàn)效，而且該抑制劑和其他藥物也兼容，這就極大地?cái)U(kuò)展了可治愈患者的基數(shù)。

2013年，由于索非布韋的臨床試驗(yàn)結(jié)果十分喜人，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了使用該藥物的療法。在27年的研究之后，這是我們第一次不使用IFN-α就能治愈一些丙型肝炎患者。

與此同時(shí)，研究人員開(kāi)始把目光投向另外一種丙型肝炎病毒蛋白——NS5A，因?yàn)樗麄冏⒁獾皆摰鞍椎耐蛔兡軌蜃柚共《靖腥炯?xì)胞。不過(guò)想要阻斷NS5A是非常困難的，因?yàn)楫?dāng)時(shí)研究者還不清楚這種蛋白質(zhì)的功能（我們現(xiàn)在已經(jīng)知道，它能夠調(diào)節(jié)病毒的復(fù)制和組裝）。2010年，美國(guó)制藥公司百時(shí)美施貴寶（Bristol-Myers Squibb）的一個(gè)團(tuán)隊(duì)宣布研發(fā)出了一種針對(duì)NS5A的特異性抑制劑，目前為止對(duì)丙型肝炎病毒最有效的藥物達(dá)卡他韋（daclatasvir）。2012年，這個(gè)精確打擊丙型肝炎病毒的新型武器終于登場(chǎng)了，它的抗感染藥效前所未有?，F(xiàn)在要做的就是在更多的患者身上進(jìn)行測(cè)試。

2013年，在對(duì)近百人進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，一種聯(lián)合使用達(dá)卡他韋和索非布韋的療法在24周內(nèi)治愈了90%以上的患者，其中一些是所有舊療法均無(wú)效的頑固性患者，并且已經(jīng)進(jìn)入了肝硬化晚期。這種療法不僅對(duì)基因1型有效，對(duì)基因3、4型也起了作用，這可是聞所未聞的結(jié)果。

同年，索非布韋獲批與傳統(tǒng)療法聯(lián)合使用治療丙型肝炎，成為了第三種正式上市的DAA藥物。與此同時(shí)，歐洲和美國(guó)的醫(yī)療專(zhuān)家、藥物研發(fā)實(shí)驗(yàn)室和藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間深入合作，開(kāi)展了一系列大規(guī)模臨床試驗(yàn)，來(lái)確定最有效的DAA藥物和針對(duì)不同病人的最佳藥物組合。

2014年，丙型肝炎治療領(lǐng)域邁出了決定性的一步——?dú)W洲和美國(guó)批準(zhǔn)了首個(gè)不使用IFN-α和利巴韋林的療法。這種療法聯(lián)合了兩種DAA藥物：索非布韋和雷迪帕韋（ledipasvir）。雷迪帕韋是另一種NS5A抑制劑。這種療法的耐受性?xún)?yōu)良，而且對(duì)于基因1型特別有效，只要連續(xù)12周口服即可。目前的丙型肝炎治療主要用的就是這種療法。

目前，在美國(guó)和歐洲共有5種聯(lián)合使用NS3、NS5A以及NS5B抑制劑的療法得到了批準(zhǔn)，未來(lái)幾年還將出現(xiàn)其他療法。聯(lián)合索非布韋和其他DAA的療法可以治療全世界所有基因型的丙型肝炎病毒。另外，這些新藥甚至對(duì)晚期肝硬化也有效?，F(xiàn)在，有超過(guò)95%丙型肝炎患者可以完全治愈。而新的療法（聯(lián)合使用現(xiàn)有的或新的抑制劑的療法）出現(xiàn)后，還將刷新這個(gè)數(shù)字，因?yàn)榈谝慌R床試驗(yàn)結(jié)果顯示，這些新療法能夠?qū)Ω端胁《局?，不管病毒是什么基因型?/P>

故事已經(jīng)結(jié)束了嗎？切莫高興得太早，實(shí)際上還有幾個(gè)難題有待攻克。首先就是要篩查出數(shù)量龐大、還沒(méi)意識(shí)到自己染病的慢性丙型肝炎患者。

第二個(gè)難題就是施行上述療法所需要的大規(guī)模資金支持。目前這些療法還過(guò)于昂貴，尤其是對(duì)于那些深受丙型肝炎困擾的發(fā)展中國(guó)家而言。

從對(duì)于那些乙型和丙型肝炎病毒肆虐的國(guó)家（如中國(guó)、巴基斯坦）而言，這是一個(gè)艱巨的目標(biāo)。中國(guó)有超過(guò)1000萬(wàn)丙型肝炎患者，俄羅斯、烏克蘭、巴西和阿根廷的患者雖然沒(méi)有中國(guó)那么多，但也不少。

最后，發(fā)展中國(guó)家特有的一個(gè)問(wèn)題是醫(yī)療設(shè)備交叉使用造成的醫(yī)源性感染。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，全世界5%的醫(yī)療注射并不安全；如果把毒品注射也算在內(nèi)，那么在2015年，這類(lèi)注射共造成了175萬(wàn)個(gè)新的丙肝感染病例。