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繼乙型肝炎之后，丙型肝炎是全世界第二大會導致癌癥而致人死亡的傳染病。2015年，丙型肝炎造成40萬人死亡，其中15萬人死于肝癌。
世界衛(wèi)生組織表示，由于數據缺失，丙型肝炎造成的實際死亡人數要超過上面的數字。自2012年起，丙型肝炎在美國成了頭號致死傳染病，許多人死于丙型肝炎導致的肝癌或與肝硬化有關的肝功能衰竭；死于丙型肝炎的人數比包括艾滋病、結核病在內的其他60種傳染病的致死人數加起來還多。人類將要迎來丙型肝炎的死亡率高峰，因為根據世界衛(wèi)生組織的數據，目前全世界有7100萬人患有慢性丙型肝炎。丙型肝炎和酒精中毒是全世界肝臟移植手術的主要原因。
由于大部分患者對自己的病情一無所知，控制丙型肝炎的任務非常棘手。我們估計，在那些患有慢性丙型肝炎的人群中，只有20%的人知道自己被感染了。雪上加霜的是，并不是所有丙型肝炎患者都會出現癥狀。而一旦丙型肝炎病毒在人體內落地生根，這種慢性病可以在人體內潛伏幾十年，然后才會首次出現肝臟損傷的癥狀。
抓住神秘病毒
不過，現在染上丙肝已不意味著前景凄涼了。這在7年前還完全無法想象，但如今我們已經可以在幾周內治好大部分丙肝患者了，即使晚期患者也不在話下。這個成就要歸功于藥物研究領域的一系列突破：研究人員搞清楚了丙型肝炎病毒的結構，成功在體外重現了它們的感染過程，而且還找到了針對病毒在人體內增殖所需的酶的藥物。
人們對丙肝的認識始于20世紀70年代末。當時，一些醫(yī)生發(fā)現了一種新的通過輸血感染的慢性肝炎。導致這種肝炎的既不是甲型肝炎病毒，也不是乙型肝炎病毒。在之后的10年里，生物學家一直嘗試從患者體內將這種肝炎病毒分離出來，但一無所獲。1989年，美國凱龍（Chiron）制藥公司的邁克爾·霍頓（Michael Houghton）領導的研究團隊借助一種新的分子生物學技術，終于識別出了丙型肝炎病毒。原來這是一種屬于黃病毒科（寨卡病毒和登革熱病毒都屬于此科）的小型RNA病毒，而且它們僅僅編碼10種蛋白質。至此，研究人員終于可以研究這些蛋白質了，這也是讓病毒失活的第一步。
變化多端
研究者對感染進程中產生的病毒進行基因測序后發(fā)現，丙型肝炎病毒還有一個不為人所知的可怕特點：超強的變異性。和丙型肝炎病毒一樣，另一種小型RNA病毒——艾滋病毒也具有這種性質。超強的變異性使得丙型肝炎病毒能夠繞過免疫系統的識別機制，這讓疫苗的研制變得更加棘手。
因為病毒都非常小，所以它們可以在肝細胞內快速復制。我們估計，一個感染者體內每天都會復制產生1萬億個新病毒，而這些病毒之間還存在細微的差異。面對病毒的龐大數量和變異性，宿主的防御機制很快就潰敗了。
為了讓免疫系統重整旗鼓，清除那些受感染的肝細胞，必須要找到能阻止病毒無休止復制的方法。一開始，研究人員拿丙型肝炎病毒一點辦法也沒有，因為無法在體外的肝細胞中培養(yǎng)這些病毒。此外，研究人員僅在一種模式動物——黑猩猩身上，重現了丙型肝炎病毒的感染過程。
不過，在研究病毒復制的過程中，研究者有了兩個令人振奮的發(fā)現。首先，丙型肝炎病毒主要感染肝臟，藥物很容易通過口服的方式到達這個器官。其次，與乙型肝炎病毒及艾滋病毒不同，丙型肝炎病毒只存在于細胞質中，不會常駐在細胞核或者細胞的基因組中。由于這兩個特點，我們有可能在人體內徹底清除丙肝病毒。本文作者帕特里克·馬塞林在1997年證實了這一點，他用一種小型抗病毒蛋白質——干擾素α（IFN-α）對一些丙型肝炎患者進行了幾個月的治療，并治好了他們。
1999年，終于有一個大發(fā)現打開了丙肝病毒研究的局面。德國美茵茨大學的巴騰史拉格（Ralf Bartenschlager）的團隊宣布，他們實現了丙型肝炎病毒基因組在細胞中的穩(wěn)定復制。該團隊發(fā)現，如果僅將部分病毒基因組引入人類肝癌細胞中，那么病毒就會開始自動復制。
在體外成功復制病毒，給了醫(yī)藥產業(yè)仔細研究丙型肝炎病毒和測試各類阻斷藥物的契機。但直到2005年，在一個日本患者體內發(fā)現了一類特殊的丙肝病毒后，研究者才在體外重現了病毒在人體肝細胞內的完整感染周期。該病毒能夠避開細胞內部的抗病毒機制，毒性超強。不過，早在得到病毒的完整模型之前，研究者就開始測試不同的抗病毒方法了。
他們找到的第一個靶點是NS3，這是病毒基因組編碼的一種重要蛋白質。丙型肝炎病毒的遺傳物質是一個特殊的RNA分子，能編碼一種長鏈前體蛋白，這種前體蛋白是由10種病毒蛋白構成的。其中的NS3是一種蛋白酶，可以分解部分長鏈前體蛋白，從而把一些病毒蛋白釋放出來。1996年，病毒學家得到了這種蛋白酶的晶體，從而得以更細致地研究它的結構。NS3在當時看來是一個完美的靶點，而且研究者可以參考此前艾滋病毒的研究經驗。
首個抑制劑
不過，對丙型肝炎病毒的研究遇到了一個始料不及的障礙。研究者通過生物信息技術分析了NS3蛋白質的立體結構，發(fā)現這種分子沒有任何可供抑制劑結合的“口袋”結構。因此有許多研究者轉而開始尋找其他病毒蛋白質來充當藥物靶點。然而，加拿大Boehringer Ingelheim制藥公司的化學家蒙特斯·布魯內特（Montse Brunet）領導的團隊卻決定堅守陣地。
2003年，該團隊合成了一種能夠阻斷NS3的分子。這種分子非常穩(wěn)定，體積也小，因此可以通過口服吸收。初步臨床測試結果非常理想，服用了這種名為BILN2061的藥物后，病人血液中的病毒載量下降到了原來的千分之一，幾乎無法被檢出。和同時代的其他療法相比，這是前所未聞的。
同時代的其他療法主要依賴每周一次，連續(xù)24周或48周的IFN-α皮下注射，并且要搭配一種口服的抗病毒小分子藥物利巴韋林（Ribavirin，可以增強IFN-α的療效，機制未知）。IFN-α療法對于基因2、3型的丙型肝炎病毒比較有用，但是對于基因1型的效果就難如人意了?；?型是西方世界最常見的病毒株，僅有不到一半的被基因1型病毒感染的患者能用IFN-α療法治愈。
而BILN2061這種NS3蛋白酶抑制劑對基因1型病毒感染相當有效。由于可以特異性阻斷NS3，所以BILN2061不僅能阻礙丙型肝炎病毒的復制，還能阻止NS3蛋白酶對細胞防御機制的破壞。另外，和IFN-α相比，BILN2061的副作用更少。
其他一些實驗室也跟風制造出了一系列新的NS3抑制劑，其中兩種在2011年上市，分別叫做特拉匹韋（Telaprevir）和博賽潑維（Boceprevir）。
但光靠這3種口服新藥還不足以根治丙型肝炎，因為這種病毒變異性太強，只需一個突變它就可以繞過藥物的阻斷。此外，這3種藥物和許多藥物不能共用，而且也有一些副作用。不過，如果將這3種藥與舊療法（IFN-α和利巴韋林）結合起來，就可以顯著增加基因1型的治愈率，甚至可以挽救那些舊療法無效的患者。
這是丙型肝炎病毒第一次在一種以它的某個成分為靶點的簡單藥物面前屈服。這些特異性抑制劑強大的療效說明，對具有多重角色的病毒蛋白進行阻斷，能夠起到事半功倍的抗感染效果。直接作用抗病毒藥物（Direct-acting antiviral，DAA）的時代已經到來，藥物研發(fā)者開始了一場阻斷其他病毒蛋白的競賽，并帶來了新的驚喜。
抗病毒武器庫
另一個得到充分研究的靶點是NS5B，這是一種聚合酶，可幫助病毒基因組進行復制。和NS3一樣，NS5B也是病毒的非結構蛋白（這種蛋白質不是成熟病毒顆粒的一部分，但在病毒復制和組裝過程中發(fā)揮著重要作用），而且人體細胞中也不含類似蛋白質。
1999年，科研人員分離、提純了NS5B，搞清楚了它的立體結構，發(fā)現NS5B上有不少可供抑制劑結合的潛在位點。因為之前對艾滋病毒逆轉錄聚合酶結構的研究極大推動了艾滋病藥物的研發(fā)，因此，一些制藥企業(yè)知曉了NS5B的研究結果后，開始了科研競賽，爭相尋找不容易讓丙型肝炎病毒出現耐藥性的抑制劑，具體方法是在體外測試耐藥病毒株的出現速度。
2004年，第一種抑制劑出現了，它可以阻止丙肝病毒利用NS5B聚合酶合成RNA。因為這種抑制劑結合的目標是NS5B上的一個活性位點，所以它對所有病毒株都有效。另外，那些能夠阻止抑制劑發(fā)揮作用的突變會嚴重干擾NS5B聚合酶的功能，以至于病毒無法正常復制。2010年，另外一種同類抑制劑也登場了，它叫做索非布韋（sofosbuvir），是由美國初創(chuàng)公司Pharmasset的邁克爾·索菲亞（Michael Sofia）團隊研發(fā)的。Pharmasset在2011年被吉利德科學公司（Gilead）收購。
2012年，索非布韋的第一批臨床試驗結果出來了。聯合使用利巴韋林的話，該抑制劑不但對基因2、3型療效顯著，而且病人的耐受性也很好。更妙的是，每天只要服用一劑就能見效，而且該抑制劑和其他藥物也兼容，這就極大地擴展了可治愈患者的基數。
2013年，由于索非布韋的臨床試驗結果十分喜人，FDA批準了使用該藥物的療法。在27年的研究之后，這是我們第一次不使用IFN-α就能治愈一些丙型肝炎患者。
與此同時，研究人員開始把目光投向另外一種丙型肝炎病毒蛋白——NS5A，因為他們注意到該蛋白的突變能夠阻止病毒感染細胞。不過想要阻斷NS5A是非常困難的，因為當時研究者還不清楚這種蛋白質的功能（我們現在已經知道，它能夠調節(jié)病毒的復制和組裝）。2010年，美國制藥公司百時美施貴寶（Bristol-Myers Squibb）的一個團隊宣布研發(fā)出了一種針對NS5A的特異性抑制劑，目前為止對丙型肝炎病毒最有效的藥物達卡他韋（daclatasvir）。2012年，這個精確打擊丙型肝炎病毒的新型武器終于登場了，它的抗感染藥效前所未有?，F在要做的就是在更多的患者身上進行測試。
2013年，在對近百人進行的臨床試驗中，一種聯合使用達卡他韋和索非布韋的療法在24周內治愈了90%以上的患者，其中一些是所有舊療法均無效的頑固性患者，并且已經進入了肝硬化晚期。這種療法不僅對基因1型有效，對基因3、4型也起了作用，這可是聞所未聞的結果。
同年，索非布韋獲批與傳統療法聯合使用治療丙型肝炎，成為了第三種正式上市的DAA藥物。與此同時，歐洲和美國的醫(yī)療專家、藥物研發(fā)實驗室和藥品監(jiān)管機構之間深入合作，開展了一系列大規(guī)模臨床試驗，來確定最有效的DAA藥物和針對不同病人的最佳藥物組合。
2014年，丙型肝炎治療領域邁出了決定性的一步——歐洲和美國批準了首個不使用IFN-α和利巴韋林的療法。這種療法聯合了兩種DAA藥物：索非布韋和雷迪帕韋（ledipasvir）。雷迪帕韋是另一種NS5A抑制劑。這種療法的耐受性優(yōu)良，而且對于基因1型特別有效，只要連續(xù)12周口服即可。目前的丙型肝炎治療主要用的就是這種療法。
目前，在美國和歐洲共有5種聯合使用NS3、NS5A以及NS5B抑制劑的療法得到了批準，未來幾年還將出現其他療法。聯合索非布韋和其他DAA的療法可以治療全世界所有基因型的丙型肝炎病毒。另外，這些新藥甚至對晚期肝硬化也有效?，F在，有超過95%丙型肝炎患者可以完全治愈。而新的療法（聯合使用現有的或新的抑制劑的療法）出現后，還將刷新這個數字，因為第一批臨床試驗結果顯示，這些新療法能夠對付所有病毒株，不管病毒是什么基因型。
故事已經結束了嗎？切莫高興得太早，實際上還有幾個難題有待攻克。首先就是要篩查出數量龐大、還沒意識到自己染病的慢性丙型肝炎患者。
第二個難題就是施行上述療法所需要的大規(guī)模資金支持。目前這些療法還過于昂貴，尤其是對于那些深受丙型肝炎困擾的發(fā)展中國家而言。
從對于那些乙型和丙型肝炎病毒肆虐的國家（如中國、巴基斯坦）而言，這是一個艱巨的目標。中國有超過1000萬丙型肝炎患者，俄羅斯、烏克蘭、巴西和阿根廷的患者雖然沒有中國那么多，但也不少。
最后，發(fā)展中國家特有的一個問題是醫(yī)療設備交叉使用造成的醫(yī)源性感染。根據世界衛(wèi)生組織的數據，全世界5%的醫(yī)療注射并不安全；如果把毒品注射也算在內，那么在2015年，這類注射共造成了175萬個新的丙肝感染病例。
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