在乙型肝炎病毒與丙型肝炎病毒感染的流行區(qū)，HBV與HCV共感染者是臨床關(guān)注的熱點(diǎn)之一。與單純HBV或HCV感染相比，HBV/HCV共感染者患者病情進(jìn)展更為迅速，進(jìn)一步發(fā)展為失代償性肝病、肝硬化、肝細(xì)胞癌（HCC）幾率升高。
 

既往對于HBV/HCV共感染者的抗病毒治療需要根據(jù)HBV與HCV感染的活動(dòng)情況采用聚乙二醇化干擾素（PegIFN）+ 利巴韋林（RBV）± 核苷（酸）類似物（NAs）方案進(jìn)行治療。
 

近年來隨著直接作用抗病毒藥物（DAAs）不斷進(jìn)展，DAAs±NAs方案逐漸成為HBV/HCV共感染者抗病毒治療的首選。但隨著DAAs的臨床應(yīng)用，DAAs抗HCV治療后HBV再激活的問題逐漸引起臨床重視。
 

一、HBV/HCV共感染者的臨床特征
 
HBV/HCV共感染者體內(nèi)兩種病毒存在相互作用，臨床上多表現(xiàn)為以一種病毒感染為優(yōu)勢，其中以HCV感染為優(yōu)勢相對多見。部分HBV/HCV共感染者可出現(xiàn)隱匿性HBV感染表現(xiàn)。

 
從疾病嚴(yán)重程度而言，HBV/HCV共感染者病情更為嚴(yán)重，如Mekky等報(bào)道一組HBV、HCV單純感染與共感染者，共感染組、HBV感染組與HCV感染組ALT升高比率分別為76%、41.7%和49.2%，共感染組患者顯著高于單一病毒感染者。
 
 
 
從疾病進(jìn)展角度而言，HBV/HCV共感染者發(fā)展為失代償性肝病，肝硬化和HCC的風(fēng)險(xiǎn)通常比單純HCV或HBV感染高。如Huang等報(bào)道了一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果表明，慢性HBV/HCV感染的男性與女性患者終生HCC累積發(fā)生率為38.35%和27.40%；慢性HBV感染者相應(yīng)發(fā)生率為27.38%和7.99%；慢性HCV感染者分別為23.73%和16.71%；共感染者HCC發(fā)生率較單一感染者顯著升高。HBV/HCV共感染者一旦發(fā)現(xiàn)，在不存在禁忌證的情況下均需考慮抗病毒治療。

二、共感染者的抗病毒治療策略
 
 
HBV/HCV共感染者的抗病毒策略需根據(jù)HBV與HCV的活動(dòng)情況相應(yīng)采取治療措施。在DAAs應(yīng)用于臨床前，若患者HBV、HCV均達(dá)到抗病毒治療指征，一般建議采用PegIFN + RBV方案治療，如PegIFN抗HBV療效欠佳，可酌情加用NAs進(jìn)行治療。如共感染者HBV未達(dá)到治療指征，一般建議密切監(jiān)測HBV活動(dòng)情況，在抗HCV治療前、治療期間或治療后出現(xiàn)HBV感染活動(dòng)需酌情抗HBV治療。

DAAs藥物進(jìn)展改變了HBV/HCV共感染者的治療方案。對于HBV/HCV共感染者，在HCV RNA陽性基礎(chǔ)上，如患者同時(shí)符合抗HBV治療指征，應(yīng)采用DAAs聯(lián)合核苷/核苷酸類似（NA）抗HBV治療。如HBsAg和（或）HBV DNA陽性，但未達(dá)到抗HBV治療指征，應(yīng)在接受DAAs治療時(shí)需同時(shí)預(yù)防性使用NA治療，直到DAAs治療結(jié)束后的12周，并且在此過程中需要嚴(yán)密監(jiān)測指標(biāo)變化。
 

在HBsAg陰性、HBcAb陽性的HCV感染者，在接受DAAs治療時(shí)需監(jiān)測指標(biāo)的變化，在ALT升高的情況下應(yīng)警惕HBV的再激活。對于DAAs抗HCV治療后HBV的再激活，若符合HBV的治療標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)給予NA治療。
 

三、PegIFN/RBV時(shí)代共感染者治療

在DAAs應(yīng)用于臨床前，PegIFN/RBV±NAs的治療方案為HBV/HCV共感染者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。PegIFN/RBV用于HBV/HCV共感染者治療的療效與單純HCV感染者療效相當(dāng)。Yu等報(bào)道一項(xiàng)多中心前瞻性的研究結(jié)果表明，PegIFN/RBV用于治療基因1型的HBV/HCV共感染者，SVR率可達(dá)72.2%，在單一HCV感染的患者中為77.3%，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
 
 
 
由于PegIFN對于HBV同樣抗病毒作用，PegIFN/RBV治療HBV/HCV共感染者治療結(jié)束后6月，11.2%（18/161）患者達(dá)到HBsAg清除，隨訪至5年HBsAg陰轉(zhuǎn)率達(dá)到30%。PegIFN/RBV用于HBV/HCV共感染者治療同樣存在HBV感染再激活的問題。Liu等報(bào)道一項(xiàng)薈萃分析表明，PegIFN/RBV治療HBV/HCV共感染者，PegIFN/RBV治療結(jié)束后23%的共感染者體內(nèi)HBVDNA載量較基線升高。
 

此外，PegIFN/RBV的聯(lián)合治療可以改善長期臨床結(jié)局，Liu等報(bào)道一項(xiàng)大樣本隊(duì)列研究總結(jié)，共納入1 096例PegIFN/RBV治療與17 562例未治療的HCV/HBV共感染者。結(jié)果表明與未抗病毒治療患者相比，接受PegIFN/RBV治療患者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)下降35%，全因病死率下降62%，肝臟相關(guān)病死率下降59%。
 

四、DAAs時(shí)代共感染者治療

隨著DAAs的臨床應(yīng)用的推廣，DAAs用于HBV/HCV共感染者的證據(jù)不斷積累。與PegIFN/RBV抗病毒治療相比，DAAs方案抗HCV療效更佳。Coppola等報(bào)道一項(xiàng)意大利研究，共納入16例DAAs治療的HBV/HCV共感染者，SVR率為87.5%（14/16）。
 
由于DAAs對于HBV/HCV共感染者體內(nèi)的HBV無抗病毒作用；且共感染者體內(nèi)HCV被清除后，HCV對于HBV的抑制作用解除，這些患者體內(nèi)HBV再激活的情況更應(yīng)引起臨床重視。Londoño等報(bào)道了一項(xiàng)CHC患者采用DAAs治療后再激活的研究，共納入5例現(xiàn)癥HBV/HCV共感染者以及65例單純抗HBc陽性患者。結(jié)果表明，在現(xiàn)癥HBV/HCV共感染者中60%（3/5）的患者出現(xiàn)HBV再激活，但在單純抗HBc陽性患者中，僅有1.5%（1/65）患者出現(xiàn)HBV再激活。
 

目前對于HBV/HCV共感染者HBV再激活的的管理的證據(jù)還有待積累。Coppola等報(bào)道了16例采用DAAs治療的HBV/HCV共感染者，其中11例患者同時(shí)應(yīng)用ETV抗HBV治療，該11例患者均未出現(xiàn)HBV再激活；但在5例未應(yīng)用NAs抗HBV治療的患者中，3例患者出現(xiàn)了HBV再激活。
 

五、小結(jié)與展望
 
 
HBV/HCV共感染者是臨床病毒性肝炎患者管理的熱點(diǎn)之一，與單純HBV或HCV感染者相比，這些患者病情進(jìn)展更為迅速，預(yù)后更差，亟需規(guī)范有效的抗病毒治療。HBV/HCV共感染者的抗病毒治療需兼顧HBV與HCV的情況。
 

目前DAAs對于HBV/HCV共感染者的HCV已經(jīng)有了很好的控制，但需根據(jù)患者HBV感染情況酌情加用NAs治療或進(jìn)行密切監(jiān)測隨訪。進(jìn)一步研究需積累HBV/HCV共感染者DAAs治療后HBV再激活的證據(jù)并優(yōu)化抗病毒方案。

 
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來源：陳羽婷,楊松,成軍. HBV與HCV共感染者的抗病毒治療進(jìn)展[J/CD].中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志(電子版),2017,11(5):433-436.