丙型肝炎病毒（HCV）感染實際上是一個多方面的系統性疾病，包括肝內和肝外并發癥。慢性丙型肝炎（HCV）感染患者可能會出現代謝紊亂、腎臟疾病和神經系統疾病等。Clinics in Liver Disease雜志對丙肝病毒感染的多系統表現進行了系統刊登，今天我們一起來回顧一下。

一、丙型肝炎病毒感染的代謝表現

慢性丙型肝炎（HCV）感染患者常見代謝紊亂。HCV相關肝外表現最常見的內分泌和代謝性疾病為自身免疫性甲狀腺疾病和2型糖尿病。

HCV 具有嗜肝細胞和嗜淋巴細胞特性，可引起慢性肝損傷和多種肝外表現。肝外表現一方面與HCV 感染后可引起淋巴組織增生紊亂導致的免疫系統失調有關；另一方面也可能與慢性HCV 感染可造成循環免疫復合物聚集和（或）自身免疫性疾病的特點相關。

1.甲狀腺疾病　

HCV相關肝外表現患者甲狀腺功能紊亂的發生率較高，不僅僅是對照患者，而且在無冷球蛋白血癥的HCV 感染者中也可出現。因此，需要密切監測甲狀腺功能。IFNα 治療HCV 感染者是自身免疫性甲狀腺疾病發生和甲狀腺功能失調的危險因素。合并/不合并混合型冷球蛋白血的HCV 感染者在女性及具有典型甲狀腺疾病變患者中更容易出現自身免疫性甲狀腺疾病和甲狀腺功能減退。有趣的是，與非HCV 感染人群相比，HCV 患者甲狀腺乳頭狀癌的發生率較高，特別是伴有自身免疫性甲狀腺疾病的HCV相關肝外表現患者。

因此指南推薦，無論有無混合型冷球蛋白血癥，HCV 感染者若為女性、促甲狀腺激素接近臨界值、甲狀腺過氧化物酶抗體陽性、甲狀腺低回聲，則需密切監測甲狀腺功能與形態以防進展為甲狀腺自身免疫性疾病。具有上述因素的患者應該每年監測一次游離甲狀腺素、促甲狀腺激素、抗甲狀腺球蛋白、抗甲狀腺髓過氧化物酶抗體和甲狀腺超聲。甲狀腺結節患者，如果結節大于1cm或疑有惡變，應進行甲狀腺穿刺。

2.糖尿病和胰島素抵抗　

肝臟在碳水化合物代謝中起著重要的作用，因此慢性肝臟疾病易合并糖代謝紊亂、糖耐量受損和胰島素抵抗，最終導致2型糖尿病。一些流行病學研究顯示2型糖尿病患者有較高的HCV 感染率。在瑞典進行的全國基于人群的登記研究中，2型糖尿病是慢丙肝患者肝外表現的第二起因，其流行率高于一般人群的兩倍（10.6% vs 5.5%，P ＜0.05）。多項研究評估了HCV感染與2型糖尿病之間的關聯。 在慢性肝病患者中，HCV感染患病率在13.6%至67.4%之間，高于其他慢性肝病患者，如慢性乙型肝炎患者。在無肝硬化HCV感染者，或者伴有混合型冷球蛋白血癥患者，2型糖尿病的累積發生率明顯高于無HCV 感染者。

關于HCV 相關糖尿病的致病機制仍具有爭議。HCV 感染相關糖尿病與經典2型糖尿病表現不同。HCV感染相關糖尿病患者體型更瘦，具有更低的LDL、膽固醇、收縮壓和舒張壓。此外，HCV相關肝外表現患者合并2型糖尿病者與無2型糖尿病者相比自身抗體更常見（34% vs 18%）。目前認為無論有無混合型冷球蛋白血癥，HCV 感染者伴發2型糖尿病均由免疫機制介導。此外，臨床試驗顯示有效的抗HCV 治療可改善葡萄糖代謝紊亂，這表明HCV 在β細胞發生功能障礙中起到了直接作用。此外，HCV 感染者患2型糖尿病可促進肝細胞癌的發生發展，以及增加腎病相關并發癥發生風險。因此指南建議HCV 感染者定期監測血糖、糖化血紅蛋白和血脂。

二、丙型肝炎病毒相關腎臟疾病

1.組織病理學特征

HCV相關的腎損傷可能包括幾種組織病理學模式，可能存在腎小球和/或間質性損傷。 膜增生性腎小球腎炎（MPGN）1型是最典型、最常見的病理實體。這種腎臟表現可能存在于混合性冷球蛋白血癥綜合征臨床背景下；另一方面，無論存在/不存在可檢測的血清混合冷球蛋白，MPGN可能作為HCV綜合征的一部分而顯示為獨特的或臨床相關的器官受累。

2.臨床模式

HCV相關性腎病患者可能呈現多種臨床特征，包括典型的腎臟癥狀和1種或多種可能的腎外表現; 尤其是它們可能是完全無癥狀的隱匿性尿異常或多發性血小板血管炎血管炎。以下為主要臨床模式：

（1）獨立型（Isolated）HCV相關性腎病

獨立型MPGN或其他較不常見的腎臟病患者通常輕微血尿和輕度蛋白尿；據報道，大型美國隊列中約有10%的HCV感染個體可出現輕度蛋白尿。在更嚴重的情況下，大量的蛋白尿會導致腎病綜合征，或者較少導致急性腎炎綜合征、急性腎功能衰竭和/或少尿/無尿癥。這些病癥可能是造成水腫、心包或胸腔積液和/或終末器官損傷的高血壓的原因。

（2）腎臟受累和冷球蛋白血癥性血管炎

冷球蛋白是一種特殊類型的免疫球蛋白，正常人體內含量甚微，在<37℃的情況下出現可逆性沉淀，故名冷球蛋白。冷球蛋白中通常含大量HCV抗原或(和)抗-HCV，冷球蛋白中HCV RNA或抗-HCV水平比血清中更高。在HCV相關肝外綜合征背景下，混合型冷球蛋白血癥綜合征代表了由于腎臟受累而復雜和有害的表現之一。

MCS是一種以中-小型血管內循環免疫復合物沉積為特征的系統性血管炎。常見癥狀是周身不適、關節痛、乏力、紫癜等，有的患者可表現為皮膚、腎臟以及周圍神經損傷，也可無臨床癥狀。MC相關性腎病，主要是MPGN（因循環免疫復合物在腎小球內的沉積導致），可能代表了大約三分之一病例的主要臨床特征。在這些患者中，其他自身免疫性疾病可能是臨床相關的，包括非霍奇金淋巴瘤的風險增加；它們可能導致腎損傷，并可能嚴重影響整體預后。

3.診斷

所有HCV感染患者應定期進行尿液分析，包括沉淀物評估以早期鑒定可能的腎臟疾病的臨床發作。尿檢異常、水腫、高血壓、蛋白尿和/或血清肌酐升高的情況下，可能容易懷疑HCV患者的腎臟受累。呈現上述癥狀的患者首先轉診至腎臟科醫師。腎臟超聲評估通常顯示皮質回聲增強和皮質髓質分化的損失，異常紅細胞可穿過受損的腎小球出現在尿沉渣中。腎組織學檢查必須進行腎穿刺活檢，以評估腎小球/間質模式，包括免疫熒光檢測。腎小球性腎炎可能使冷球蛋白血癥綜合征患者或受其他自身免疫性或腫瘤性HCV相關疾病影響的受試者的臨床模式復雜化，需要進行多學科患者評估。

4.治療

考慮到HCV相關疾病的復雜、多步驟發病機制，HCV相關性腎病以及其他HCV-EHMs的治療策略基本上是基于3個主要的干預水平：針對HCV清除的抗病毒藥物的病因治療；免疫調節-免疫抑制劑的病理治療；以及癥狀治療，如皮質類固醇、血漿置換術和抗炎/鎮痛藥物。

目前針對HCV的抗病毒治療，多個指南推薦新的DAA藥物。這些包含或不含利巴韋林組合的藥物可以避免干擾素的不良副作用，主要是受自身免疫性疾病（即神經病和甲狀腺炎）影響的患者。 DAA的強效抗病毒活性和治療的良好依從性可獲得較高的清除率。

除了病因治療之外，各種病理治療可單獨或聯合用于控制不同的HCV相關肝外并發癥。

免疫治療包括使用利妥昔單抗，一種單克隆抗CD20抗體來減少B淋巴細胞的過度表達。該生物制劑顯示可有效用于HCV相關肝外自身免疫性表現。對HCV相關的腎臟疾病有潛在療效的其他免疫抑制劑為皮質類固醇、環磷酰胺和血漿交換，可單獨或聯合治療。

在所有情況下，應在治療決策之前應仔細評估一些不良預后因素的存在；尤其是失代償性肝硬化的肝臟受累嚴重程度、多器官損傷的彌漫性冷球球蛋白血管炎以及糖尿病、心臟/肺部受累、癌癥以及可能的HBV/HIV合并感染等重要并發癥。

三、丙型肝炎病毒感染的神經系統表現

丙型肝炎病毒（HCV）的神經病學表現包括認知障礙，可明顯降低生命質量，升高腦血管事件和卒中風險。HCV導致這些神經綜合征的機制尚未完全闡明。

1.認知障礙：臨床表現

HCV認知功能障礙的特征是難以集中注意力和思維遲緩。在臨床上通常表現為難以處理更高級功能信息，尤其是數字、持續關注、精神運動速度和學習記憶。Hilsabeck及其同事使用一系列神經心理測試證明，66名慢性HCV患者隊列中受損表現主要為持續注意受損（82%）。與其他肝臟疾病的對照人群相比，慢性HCV患者表現不佳，并且伴隨著合并癥的存在和纖維化增加，表現更為不佳。其他研究已經證實了上述發現，并再次發現了工作記憶、持續注意力和信息處理速度的受損。有趣的是，涉及皮質下神經電路的神經認知異常模式與人類免疫缺陷病毒感染患者相似。

2.認知功能障礙與丙型肝炎抗病毒治療

自2013年以來，很多HCV患者已接受直接抗病毒藥物（DAA）治療。ION 1研究是一項大型隨機對照研究，研究評估了ledipasvir和sofosbuvir聯合或不聯合利巴韋林（RBV）用于HCV基因1型初治患者的療效。Alsop及其同事在ION 1研究內進行了一項子研究，他們評估了14例非肝硬化受試者的磁共振波譜分析（MRS）結果，其中7例單獨使用ledipasvir/sofosbuvir（LDV/SOF）治療，另7例使用LDV/SOF 聯合RBV治療。患者在基線、治療第4周和治療后第12周接受MRS。所有受試者接受精神健康（MH）和患者報告（PRO）的疲勞相關結果問卷、慢性疾病治療疲勞功能評估、慢性肝病HCV問卷 [CLDQ- HCV]）。

所有受試者在治療第4周ALT水平正常，未檢測到HCV RNA，并獲得SVR。MRS顯示4周時基底節神經節NAA/Cr增加，在第12周獲得SVR時間點時高度顯著增加，尤其在沒有聯合RBV的受試者中更顯著，表明神經元有所改善。觀察個體受試者，9名受試者中觀察到SF-36的MH成分的改善，2例沒有變化。

3.丙型肝炎病毒與腦血管疾病

橫斷面成像研究已經報道了HCV與頸動脈斑塊發生率升高相關，并且頸動脈斑塊研究中已經發現正鏈HCV RNA。 HCV與血清脂蛋白相關，可誘導氧化應激和局部炎癥，所有這些特征都可能升高頸動脈斑塊形成風險。

更重要的是，多項研究已經顯示了HCV與卒中之間相關。臺灣Liao及其同事隨訪了4094名HCV患者和16,376名無HCV成年匹配隊列。研究估計了潛在相關因素，包括HCV感染、年齡、性別、收入狀況、吸煙戒煙、酒精相關疾病、肥胖和慢性疾病史和藥物使用等因素的多變量調整風險比（HR）和95%置信區間（CI）。

丙型肝炎和非丙型肝炎患者的卒中累積風險分別為2.5%和1.9%，丙型肝炎患者的卒中調整HR為1.27（95% CI，1.14-1.41），表明HCV為卒中的獨立危險因素。Lee及其同事進行了臺灣第二大社區隊列研究（共有23,665名參與者），結果顯示患者腦血管死亡風險升高。最后，在Ambrosino及其同事進行的一項大型Meta分析中，腦血管事件的心血管危險和腦血管危險均升高，比值為1.48。這些研究清楚地表明了HCV與腦血管疾病風險之間呈獨立、顯著相關。

四、總結

總之，認識到HCV感染實際上是一個多方面的系統性疾病，包括肝臟和肝外并發癥，這一點至關重要。只有通過對HCV感染的綜合治療，我們才能充分認識到其真正的負擔，了解治愈HCV對患者和社會的全部獲益。

參考文獻：

[1] Lawrence Serfaty. Metabolic Manifestations of Hepatitis C Virus : Diabetes Mellitus, Dyslipidemia. Clin Liver Dis.2017.

[2] Clodoveo Ferri etal. Renal Manifestations of Hepatitis C Virus. Clin Liver Dis.2017.

[3]Sentia Iriana etal. Neurologic Manifestations of Hepatitis C Virus Infection. Clin Liver Dis.2017