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史冬梅a， 金根娣b， 張青a， 林之莓a，謝青a

（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院a.感染科; b.病毒實驗室，上海200025）

[摘要] 目的：探討慢性丙型肝炎基因1 型患者經聚乙二醇干擾素α-2a(PEG-INFα-2a)聯合利巴韋林(RBV)治療后快速病毒學應答(RVR)、早期完全病毒學應答(cEVR)、早期部分病毒學應答(pEVR)和早期無應答(Non EVR)對復發率的預測及影響病毒應答的因素。方法：應用丙型肝炎病毒基因分型檢測芯片檢測103 例慢性丙型肝炎基因1 型患者。所有患者均給予PEG-INFα-2a 聯合RBV 治療，并分別檢測其治療前及治療第4、12、48 周和隨訪24 周時檢測患者的HCV RNA。分析在治療12 周內因藥物不良反應而調整PEG-INFα-2a、RBV 劑量的情況。結果：PEG-INFα-2a 聯合RBV 治療患者達RVR 者為71 例（68.9%）、cEVR 為20 例（19.4%）、pEVR 為7 例（6.8%）及Non EVR 為5 例（4.9%），治療終點的病毒應答率(EOT)分別為95.8%、95.0%、74.4%及40.0 %；持續病毒學應答(SVR)率分別為92.9%、80.0 %、42.9%及20.9%；復發率分別為5.9%、15.8%、60.0%及100.0%。12 周內PEG-INFα-2a 和（或）RBV 劑量減少與不同病毒學應答模式明顯相關(P<0.05)。結論：PEG-INFα-2a 聯合RBV 治療慢性丙型肝炎基因1 型患者早期病毒學應答不同模式對復發率有一定預測價值。治療12 周內PEG-INFα-2a 和(或)RBV 減量可能使病毒清除減少，是導致病毒復發率增高的重要因素之一。

關鍵詞：慢性丙型肝炎； 基因型1 型； 聚乙二醇干擾素α-2a； 利巴韋林； 預測中圖分類號：R512.63 文獻識別碼：A 文章編號：1673-6087（2009）06-0480-05Predictive value of virological response on relapsing rate and its factors in chronic hepatitis C genotype 1 patientstreated by pegylated interferon α-2a plus ribavirin SHI Dong-mei a, JIN Gen-dib, ZHANG Qing a, LIN Zhi-mei a, XIEQing a. a. Department of Infectious Diseases; b.Virus Laboratory, Ruijin Hospital, Shanghai Jiaotong University School ofMedicine, Shanghai 200025, China[Abstract] Objective To investigate the predictive value of virological response [rapid virological response (RVR),complete early virological response (cEVR), partial early viralogical response (pEVR) and no virologic response (non EVR)]on relapsing rate and the factors in chronic hepatitis C genotype 1 patients treated by peginterferon α-2a (PEG-INFα-2a)plus ribavirin(RBV). Methods Hepatitis C virus (HCV) gene chip technique was used to detect HCV genotype 1 in 103chronic hepatitis C patients. PEG-INF α-2a and RBV were administered in all the patients. HCV RNA load was testedbefore treatment and at week 4, 12, 48 of treatment and at week 24 of follow-up and the adjustment of PEG-INFα-2a andRBV dosage due to adverse effects during the 12 weeks treatment was analyzed. Results Of the patients treated by PEGINFα-2a plus RBV, 71(68.9%)had RVR, 20 (19.4% ) cEVR, 7(6.8% ) pEVR and 5 (4.9% ) non EVR, and at the end oftreatment (EOT), the virological response rates were 95.8%，95.0%，74.1% and 40.0%,the sustained viral response (SVR)rates were 92.9%, 80.0%, 42.9% and 20.9%, and the relapsing rates were 5.9%, 15.8% , 60.0% and 100.0 %,respectively. During the 12 weeks of treatment, reduction of the dose of PEG-INFα-2a and/or RBV was correlated with thetypes of virological response (P<0.05). Conclusions In chronic hepatitis C genotype 1 patients treated with PEG-INFα-2aplus RBV, the type of virological response has predictive value on relapsing rate and reducing the dose of PEG-INFα-2aand /or RBV during the 12 weeks of treatment may reduce the viral clearance and lead to a high relapsing rate.Key words: Chronic hepatitis C; Genotype 1; Peginterferon α-2a; Ribavirin; Prediction

在應用聚乙二醇干擾素α-2a（PEG-INFα-2a）聯合利巴韋林（RBV）治療慢性丙型肝炎患者過程中， 快速病毒學應答（RVR） 和早期病毒學應答（EVR）對慢性丙型肝炎患者持續病毒學應答（SVR）有一定的預測價值[1, 2]。本研究對103 例慢性丙型肝炎基因1 型患者進行PEG-INFα-2a 聯合RBV治療， 觀察治療過程中RVR 和EVR 的不同病毒應答模式對復發率的影響， 并分析產生早期不同病毒應答率可能的影響因素， 以更好地指導個體化治療。

對象與方法

一、研究對象

選取2004 年3 月至2008 年12 月我院感染科住院和門診就診的慢性丙型肝炎基因型1 型患者103 例，診斷符合2004 年丙型肝炎防治指南[3]。男55 例，女48 例；年齡16～65 歲，平均42 歲，抗丙型肝炎病毒（HCV）陽性，HCV RNA 陽性平均病毒載量為(6.1±0.6)log10 拷貝/mL，排除甲、乙、丁、戊型肝炎病毒感染，所有患者抗-人類免疫缺陷病毒（HIV）均陰性，排除自身免疫性肝病、酒精性肝炎及藥物性肝損傷。治療前尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）均在參考范圍，中性粒細胞均>1.0×109/L 和PLT>75×109/L。剔除有嚴重心、肺疾病，癲癇間，精神病史和失代償期肝硬化患者。曾有普通干擾素或聯合RBV 治療的患者25 例，占14.6%，但參加本研究前均停藥半年以上。所有患者治療前體重>50 kg，但<70 kg。

二、抗HCV 和HCV

基因型檢測抗HCV 檢測試劑采用強生公司ORTHO3.0 酶聯免疫吸附法（ELISA）。HCV 基因型檢測采用中國科學院上海微系統與信息技術研究所研制的基因芯片試劑盒， 能夠檢測1a、1b、2a、3a、3b 和6 型基因型。

三、治療方法

入選患者給予PEG-INFα-2a 180 μg，1 次/周，皮下注射，聯合RBV 900 mg/d，口服。療程共48周，停藥后隨訪24 周。

四、藥物劑量調整參考方案

1. 中性粒細胞計數下降的劑量調整：如果絕對中性粒細胞計數(ANC)<750 個/mm3， 建議調整劑量。ANC<500 個/mm3， 應暫停注射PEG-INFα-2a，監測中性粒細胞水平，并可輔助使用升白細胞藥物。

2. PLT 計數下降的劑量調整：如果PLT 計數<50 000 個/ mm3，暫停PEG-INFα-2a 治療。

3. 血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高的劑量調整：慢性丙型肝炎患者的肝臟功能檢查中異常結果的波動十分常見，若即使下調了劑量但ALT 水平仍進行性上升，或伴隨膽紅素的升高，或出現肝功能失代償的癥狀，即終止治療。

4. RBV 的劑量調整：沒有明顯心血管疾病的患者出現Hb 下降>85 g/L 且<100 g/L，RBV 的劑量應當下調至600 mg/d；若Hb 仍然下跌至<85 g/L，應停止RBV 治療。如發生貧血，可以采用促紅細胞生成素進行治療。

五、HCV RNA 定量檢測

采用深圳匹基生物工程股份有限公司的HCV核酸擴增熒光定量檢測試劑盒定量檢測HCV RNA，范圍為103～107 U/mL。

六、觀察指標

檢測治療前， 治療4、12、48 周和隨訪24 周時HCV RNA 含量。觀察患者的RVR、早期完全病毒學應答（cEVR）、早期部分病毒學應答（pEVR） 和早期無應答（Non EVR） 及治療終點的病毒應答（EOT）率、SVR 和復發率。本研究病毒最低參考值為<103 拷貝/mL，故以此為界限設定病毒應答。①RVR：治療4 周病毒載量<103 拷貝/mL；②cEVR：治療4 周病毒載量>103 拷貝/mL，而在治療12 周病毒載量<103 拷貝/mL；③pEVR：治療4 周病毒載量>103 拷貝/mL，而治療12 周病毒載量至少下降2log，但仍病毒載量>103 拷貝/mL；④Non EVR：治療4 周病毒載量>103 拷貝/mL，而在治療12 周病毒載量下降<2log；⑤EVR：治療4 周病毒載量>103 拷貝/mL， 而在治療12 周病毒載量至少下降2log[4]。

七 、統計學分析

采用SPSS13.0 統計分析軟件，各組數據比較采用t 檢驗、χ2 檢驗和Fisher 檢驗， P<0.05 為差異有統計學意義。

結果

一、              治療4、12 周的不同病毒學應答模式與患者基線特征103 例患者均被證實為基因1 型慢性丙型肝炎，其中RVR 71 例（68.9%）、cEVR 20 例（19.4%）、pEVR 7 例（6.8%）及NonEVR 5 例（4.9%）將獲得RVR、cEVR 的基因1 型患者分別與pEVR、Non EVR 患者比較，性別及治療前肝功能水平無明顯差異（P>0.05）；后者較前者平均年齡偏大、平均病毒載量高，但差異亦無統計學意義（P>0.05）。獲得RVR、cEVR 者分別與pEVR、Non EVR者中再治療所占比例比較，差異有統計學意義（P<0.05）（見表1）。

表1 不同病毒應答模式與治療前患者基線特征之間的關系

與RVR、cEVR 組再治療所占比例比較，1）：P<0.05；2）：P<0.05

三、不同病毒應答模式對EOT、SVR 及復發率的影響

1. 不同應答模式對EOT 的影響： EOT 在獲得RVR 患者中有68 例（68 /71， 95.8%），cEVR 患者中有19 例（19 /20，95.0%），pEVR 患者中有5 例（5 /7），Non EVR 患者中有2 例（2 /5）。RVR 者EOT 分別與cEVR、pEVR、Non EVR 者比較，P 值分別為0.881、0.012 和<0.000；cEVR 者分別與pEVR、NonEVR 者EOT 比較，P 值分別為0.08、0.016；pEVR 與Non EVR 者EOT 比較P=0.558。

2. 不同應答模式對SVR 的影響： SVR 在RVR患者有66 例（93.0%），cEVR 患者中有16 例（16 /20，80.0 %），pEVR 患者中有3 例（3 /7），以及NonEVR 患者中有1 例（1 /5）。RVR 者SVR 率與cEVR、pEVR、Non EVR 者比較， 分別為P=0.086、P<0.000和P<0.000；cEVR 者與pEVR、Non EVR 者的SVR率比較，P 分別為0.144 和0.010；pEVR 與Non EVR者SVR 率比較，P=0.575。

3. 不同應答模式對復發率的影響：病毒復發RVR 患者有4 例（4/68，5.9%），cEVR 患者有3 例（3 / 19，15.8%），pEVR 患者有3 例（3 /5），以及NonEVR 患者有2 例（2/2）。RVR 者復發率與cEVR、pEVR、Non EVR 者中比較，分別為P=0.165、P=0.001、<0.000；cEVR 者復發率與pEVR、Non EVR者中比較， 分別為P=0.127、P=0.003；pEVR 者復發率與Non EVR 比較，P=0.198。

四、12 周內PEG-INF 及RBV 劑量調整在RVR、cEVR、pEVR 及Non EVR 患者中的情況12 周內PEG-INFα-2a 減量，0 ～4 周占9.7%（10/103），5～8 周發生率最高，占16.5%（17/103），而9～12 周相對穩定，占11.7%（12/103）。而RBV 的劑量調整者相對較少， 時間相對晚些，0～4 周未發現有劑量調整，5～8 周發生率最高，占10.7%（11/103），而9～12 周相對穩定，占7.8%（8/103）。同時，觀察到Hb 減少往往發生在白細胞減少之后，因此發生PEG-INFα-2a 劑量減少伴隨滯后的RBV 劑量的減少，5～8 周可能是PEG-INFα-2a 和RBV 減量相對集中的時間（見表2）。12 周PEG-INFα-2a 劑量減少患者數在不同病毒應答模式下的比較：χ2=8.721，P=0.033, Fisher 確切概率P’=0.020。12 周RBV 劑量減少患者數在不同病毒應答模式下的比較：χ2=7.84，P=0.049, Fisher確切概率P’=0.043。12 周內PEG-INFα-2a 和RBV劑量減少患者數在不同病毒應答模式下的比較：χ2=12.937，P=0.004, Fisher 確切概率P’=0.011。

表2 12 周內PEG-INFα-2a 及RBV 劑量調整對病毒學應答模式的影響[n(%)]

PEG-INF 指所有PEG-INFα-2a 減量的患者；RBV 指所有RBV 減量的患者；PEG-INF\RBV 指同一例患者既有PEG-INFα-2a 劑量減量也有RBV減量，可以在同一時間也可不同時間

本研究結果顯示， 在治療過程中獲得RVR 和cEVR 者都取得較高SVR， 同時其復發率明顯下降，而在pEVR 和Non EVR 患者，雖然在治療結束時分別有71.4%和40.0%的患者HCV RNA 低于檢測水平以下，但其SVR 率明顯下降，復發率明顯升高。

從患者基線特征來分析影響病毒學應答的因素， 發現在獲得pEVR 和Non EVR 的人群中似年齡偏大、病毒載量較高，但無明顯統計學差異；再治療人群所占比例明顯增高， 可能是較為重要的因素。從治療中病毒學應答模式來看，獲得RVR 的患者EOT 率高且能保持高SVR 率，復發率很低；獲得cEVR 者的EOT 率與RVR 者相近，但SVR 率不及RVR 者高，復發率也相對RVR 者略高。獲得RVR及cEVR 者的EOT、SVR 率明顯高于pEVR 及NonEVR 者，且復發率明顯低于pEVR 及Non EVR 者；而pEVR 者EOT 及SVR 高于Non EVR，復發率低于Non EVR。在國外的研究中，同樣證明了這點[4]，HCV RNA 載量檢測的敏感度<50 U/mL 為陰性，相當于500 拷貝/mL，更為敏感，故RVR 和cEVR 者獲得SVR 分別為88%和68%，略低于本研究結果，而復發率分別為4%和24%， 略高于本研究結果；pEVR 和Non EVR 患者獲得SVR 分別為26%和5%， 復發率分別為56%和62%。這些研究結果提示，治療過程中病毒應答越早，則SVR 率越高、復發率越低，pEVR 或Non EVR 者在48 周盡管有部分延遲應答者，但停藥后與高復發率可能有一定關系。同時在不同研究中檢測試劑的靈敏度不同可能導致數據上有所差異，但總的趨勢是一致的。

從治療藥物的劑量調整情況來看，12 周內PEG-INFα-2a 的劑量減少在pEVR、NonEVR 患者比RVR、cEVR 患者多，PEG-INFα-2a 和RBV 均減量也多見于pEVR 和Non EVR 患者，而RVR、cEVR者PEG-INF 和/RBV 的減少遠低于pEVR、Non EVR者，治療藥物劑量減少可能會降低EVR。RBV 劑量調整的時間相對PEG-INFα-2a 晚些， 并且常與PEG-INFα-2a 減量呈伴隨現象，也多見于pEVR、NonEVR 患者。PEG-INFα-2a 在EVR 方面可能起較為關鍵的作用[7]。由此推測pEVR、NonEVR 患者SVR 較RVR、cEVR 患者降低且復發率增高可能與早期PEG-INFα-2a 和（或）RBV 的劑量減少而造成病毒延遲應答有關，這同樣也被國外一些研究所證實[8]。因此，治療期間要注意因不良反應而調整干擾素和RBV 的劑量， 要及時分析并通過輔助治療盡可能確保治療劑量，或適當延長療程以完成藥物的總劑量。已有報道pEVR 患者通過延長療程，以提高療效并減少復發[9]。

由患者特征指導個體化治療， 據文獻報道48周獲得EOT 的慢性丙型肝炎基因1 型患者仍可復發，復發率與SVR 呈負相關[4,9]。本研究發現，在治療4 周就取得RVR 的患者顯示復發率很低， 僅為5.9%，而pEVR 或Non EVR 者復發率高。對于治療前存在年齡偏大、病毒載量高、尤其是再治療者，要結合4、12 周病毒應答的情況， 盡可能給予足夠藥物劑量或者適當延長療程，最大限度地爭取較高的SVR， 避免因白細胞或PLT 一過性下降而始終將PEG-INFα-2a 維持在低劑量或間隔時間太長，導致血藥濃度在體內明顯降低，這些患者可口服升白細胞藥物和皮下注射粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子以提升PLT。另外，對于pEVR 和Non EVR 中WBC的下降伴隨著Hb 下降的患者，可通過葉酸、維生素C 或促紅素等治療，避免因RBV 劑量減少而導致復發率明顯增加[9，10]。因此，在治療過程中因出現不良反應治療藥物需減量時， 通過藥物輔助或延長治療時間，爭取完成PEG-INFα-2a 和RBV 的全劑量或至少完成80%以上的劑量[11]。

總之，PEG-INFα-2a 聯合RBV 治療慢性丙型肝炎基因1 型早期病毒應答的速度對預測復發較有價值， 早期治療藥物的劑量改變尤其是PEGINFα-2a 和RBV 都有過減量可直接影響早期病毒應答，導致SVR 下降[11]，最終使得復發率增加。當然，本研究資料有限，尚需積累更多的病例，來分析這些相關因素，以更好地指導個體化治療。

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