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上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化科 上海市消化疾病研究所 沈 鐳陸倫根 教授
[中圖分類號(hào)] R575.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A [文章編號(hào)]1671-945X（2009）01-0078-04
慢性丙型肝炎治療的重要性
全世界估計(jì)有1億7千萬例慢性丙型肝炎患者，我國約有3 000多萬。1992年我國調(diào)查，在自然人群中丙型肝炎抗體陽性率是3.2%。患者感染HCV大多發(fā)生在1990年前后，源于輸血或血制品感染。雖然2005年以來我國丙型肝炎報(bào)告病例數(shù)逐年增加，但這不是因?yàn)樾掳l(fā)病的病例數(shù)越來越多，而是由于醫(yī)務(wù)人員和患者對(duì)丙型肝炎的認(rèn)識(shí)提高和丙型肝炎高危人群主動(dòng)到醫(yī)院就診，檢測人數(shù)明顯增加所致。因此，近年來，我國報(bào)告的丙型肝炎病例數(shù)增加，其中大多數(shù)是以前感染的，不是新近感染病例。2006年我國報(bào)告丙型肝炎70 681例，2007年1～10月，報(bào)告81 921例。然而，對(duì)丙型肝炎的治療和認(rèn)識(shí)尚不夠。一項(xiàng)在某三甲醫(yī)院患者開展的調(diào)
查中，28 984例患者做了抗HCV檢測，結(jié)果抗HCV陽性患者983例，占3.39%。在抗HCV陽性的患者中，只有22%接受了進(jìn)一步的 HCV RNA檢測，僅不到5%的患者接受了規(guī)范的抗病毒治療。
HCV感染后多數(shù)患者（80%）表現(xiàn)為亞臨床感染，包括兒童和成人，而一旦感染，極易轉(zhuǎn)為慢性，約占70%～90%。丙型肝炎的進(jìn)展速度與感染時(shí)的年齡相關(guān)。兒童時(shí)的HCV感染的疾病進(jìn)展較慢，約10～30年才發(fā)展為肝硬化；但免疫功能低下和老年患者，可在2～3年進(jìn)展為肝硬化。據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，丙型肝炎患者中有5%～20%可進(jìn)展為肝硬化，1%～5%發(fā)展為肝癌。在20歲時(shí)發(fā)現(xiàn)并治療的丙型肝炎，治療效果較好，而60歲時(shí)治療的效果較差。
HCV RNA主要存在于肝細(xì)胞內(nèi)并復(fù)制，也可在外周單核細(xì)胞內(nèi)復(fù)制。丙型肝炎的病理改變與甲、乙、丁型肝炎相似，但匯管區(qū)淋巴細(xì)胞聚集，膽管損傷和脂肪變的發(fā)生率明顯高于HBV感染。除了肝病表現(xiàn)外，丙型肝炎的肝外表現(xiàn)比較多見，應(yīng)予以重視。主要的肝外表現(xiàn)有遲發(fā)性皮膚卟啉病、扁平苔蘚、白癜風(fēng)、特發(fā)性混合性冷球蛋白血癥、膜增生性腎小球腎炎和非霍奇金淋巴瘤等；可能與丙型肝炎相關(guān)的疾病有糖尿病、低度惡性B細(xì)胞性淋巴瘤、自身免疫性甲狀腺炎、干燥綜合征、特發(fā)性肺纖維化、關(guān)節(jié)痛和肌痛等。對(duì)一些具有肝外表現(xiàn)的患者，醫(yī)師應(yīng)想到檢測HCV標(biāo)志物。
丙型肝炎的診斷和治療指征
急性丙型肝炎的診斷根據(jù)輸血和血制品注射史，和HCV暴露史。臨床癥狀有乏力，食欲減退，右肋下不適，少數(shù)有低熱或黃疸。實(shí)驗(yàn)室檢查可有ALT升高，血清抗HCV和HCV RNA陽性。慢性丙型肝炎的診斷根據(jù)HCV感染超過6個(gè)月，或發(fā)病日期不明，或無肝炎史但肝臟活檢符合慢性肝炎診斷，根據(jù)臨床，實(shí)驗(yàn)室和病理結(jié)果綜合分析，也可診斷。慢性丙型肝炎診斷后，很少自發(fā)緩解。慢性丙型肝炎的肝細(xì)胞損傷不是HCV病毒直接的細(xì)胞損傷效應(yīng)，而是通過免疫介導(dǎo)，其中自然殺傷細(xì)胞和CD8+細(xì)胞起重要作用。
HCV病毒有6個(gè)基因型，以1型最為常見而治療較難，其他依次為2和3型。各地區(qū)的丙型肝炎患者的基因型可有差異。丙型肝炎的治療指征以血清中檢出HCV RNA最為重要，同時(shí)可有ALT升高或活檢組織示肝病變進(jìn)展。只要沒有并存的嚴(yán)重疾病或應(yīng)用干擾素的禁忌證，就應(yīng)該采用抗丙型肝炎病毒的治療。
現(xiàn)有的定性測定HCV RNA方法的靈敏度可檢出每mL血清10～50 IU（大致相當(dāng)40～100基因當(dāng)量拷貝）；定量測定HCV RNA的方法能測出每mL血清0.2～5×106 IU（大致相當(dāng)1～20×106基因當(dāng)量拷貝）。血清ALT的增高幅度與丙型肝炎的嚴(yán)重程度并不平行，所以ALT正常的丙型肝炎，只要血清HCV RNA陽性，也應(yīng)該進(jìn)行抗病毒治療。
肝組織活檢有助于判斷炎癥、壞死和纖維化的程度。出現(xiàn)門管區(qū)纖維化，相當(dāng)于Ishak分級(jí)≥3級(jí)，Metavir≥2級(jí)，或我國防治指南中纖維化S2級(jí)，也應(yīng)該用抗丙型肝炎病毒治療。由于肝組織活檢是有創(chuàng)傷性的檢查，費(fèi)用較大，取樣可有誤差等缺點(diǎn)，所以肝組織活檢不是丙型肝炎抗病毒治療的必要條件。然而，在1型丙型病毒肝炎患者臨床癥狀很輕，難以確定是否需要抗病毒治療時(shí)，做活檢有助于制訂決策。原意治療的丙型肝炎患者，不論臨床情況輕重，也不論有無纖維化和疾病進(jìn)展程度，可以不做肝穿刺活檢而開始治療。
丙型肝炎的治療藥物和治療方法
聚二乙醇（PEG）干擾素聯(lián)合利巴韋林的治療方案是目前治療慢性丙型肝炎的標(biāo)準(zhǔn)方案，也是現(xiàn)階段治療效果最好的方案。
干擾素在機(jī)體的先天性抗病毒的免疫功能中起重要作用。干擾素附著于肝細(xì)胞膜表面受體，激活多種免疫反應(yīng)的表達(dá)，抑制病毒蛋白的轉(zhuǎn)移，使病毒的信息RNA 失穩(wěn)定。干擾素也能激活自然殺傷細(xì)胞，使樹狀突細(xì)胞成熟，記憶T細(xì)胞增生，防止T細(xì)胞凋亡。1991年起干擾素用于治療丙型肝炎，但因?yàn)樗幬锇雺燮谥挥?SPAN lang=EN-US>6小時(shí)，表示治療效果的指標(biāo)持續(xù)病毒應(yīng)答率（SVR，指停藥6個(gè)月后血清測不出HCV RNA的百分比）只有不到20%。
近幾年將40 KD的聚乙二醇基團(tuán)結(jié)合于干擾素，使干擾素的吸收和清除減慢，延長藥物半壽期，可每周注射一次。現(xiàn)在被批準(zhǔn)用于治療慢性丙型肝炎的聚二乙醇干擾素（PEG interferon）有兩種，都是基因工程制劑。PEG干擾素α-2a（商品名Pegasy，派羅欣，羅氏藥廠）和PEG干擾素α-2b（商品名Pegintron，佩樂能，先靈葆雅藥廠）。PEG干擾素與普通干擾素的治療慢性丙型肝炎的療效相比，加用利巴韋林治療48周時(shí)HCV RNA測不出的百分比是69% vs . 28%；隨訪到72周時(shí)，HCV RNA測不出的百分比是39% vs . 19%。
利巴韋林是合成的口服核苷酸類似物，具有抗DNA和RNA病毒的作用，對(duì)HCV的作用機(jī)制尚未完全闡明。看來利巴韋林的直接對(duì)抗病毒復(fù)制的作用不是很強(qiáng)，但可導(dǎo)致病毒發(fā)生致死性變異；利巴韋林能使肝細(xì)胞內(nèi)的三磷酸鳥苷減少，而三磷酸鳥苷是病毒復(fù)制所必須的物質(zhì)。利巴韋林也有調(diào)節(jié)免疫功能的作用。單用利巴韋林治療慢性丙型肝炎時(shí)，降低血清HCV RNA水平的作用比普通干擾素更差。
根據(jù)2004年中華醫(yī)學(xué)會(huì)《丙型肝炎防治指南》，現(xiàn)階段血清HCVRNA陽性的慢性丙型肝炎患者的抗病毒治療方案如下：治療前應(yīng)進(jìn)行HCV RNA 基因分型（1型和非1型）和血清中HCV RNA定量，以決定抗病毒治療的療程和利巴韋林的劑量。
1 . H C V R N A 基因?yàn)?SPAN lang=EN-US>1 型， 或（和）HCV RNA定量≥2×106拷貝 / mL者，可選用以下三個(gè)方案之一：
（1）聯(lián)合利巴韋林治療方案：PEG干擾素α-2a 180 μg每周1次，皮下注射，聯(lián)合口服利巴韋林每日1 000 mg，至12周時(shí)檢測HCV RNA。
①如果HCV RNA下降幅度<2個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)，則考慮停藥，因治療效果差；
②如HCV RNA定性測定為陰性，或定量測定結(jié)果為低于最低檢測限，繼續(xù)治療到48周，以爭取較好的療效，即持久的SVR；
③如果HCV RNA未轉(zhuǎn)為陰性，但HCV RNA下降幅度大于2個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)，則繼續(xù)治療到24周。如果24周時(shí)HCV RNA轉(zhuǎn)陰，可繼續(xù)治療到48周；如24周時(shí)未轉(zhuǎn)陰，則停藥觀察。
（ 2 ） 普通干擾素聯(lián)合利巴韋林治療方案： 普通干擾素α300～500萬單位，隔日1次，肌肉或皮下注射，聯(lián)合口服利巴韋林1 000 mg/d，建議治療48周。
（3）不能耐受利巴韋林不良反應(yīng)者的治療方案：可用普通干擾素、復(fù)合干擾素或PEG干擾素，方法同上。
2.基因?yàn)榉?SPAN lang=EN-US>1型，和（或）定量 <2×106拷貝/mL者，可采用以下方案之一：
（1）干擾素聯(lián)合利巴韋林治療方案：PEG干擾素α-2a 180 μg每周1次，皮下注射，聯(lián)合應(yīng)用利巴韋林口服800 mg/d，治療24周。
（ 2 ） 普通干擾素聯(lián)合利巴韋林治療方案： 普通干擾素α 300～500萬單位，隔日1次，肌肉或皮下注射，聯(lián)合口服利巴韋林800～1 000 mg/d，建議治療24～48 周。
（3）不能耐受利巴韋林不良反應(yīng)者的治療方案：可單用普通干擾__素或 PEG干擾素。
3.對(duì)于治療后復(fù)發(fā)或無應(yīng)答患者的治療
（1）對(duì)于初次單用普通干擾素治療后復(fù)發(fā)的患者，采用PEG干擾素α-2a 180 μg每周1次，皮下注射，或普通干擾素聯(lián)合利巴韋林再次治療，可獲得較高的 SVR（分別為47%和60%）。
（2）對(duì)于初次單用普通干擾素?zé)o應(yīng)答的患者，采用普通干擾素或 PEG干擾素聯(lián)合利巴韋林再次治療，其SVR 較低（分別為12%～15%和34%～40%）。
（3）對(duì)于應(yīng)用普通干擾素和利巴韋林聯(lián)合療法無應(yīng)答或復(fù)發(fā)的患者，可試用PEG干擾素與利巴韋林聯(lián)合療法。
國外資料建議，丙型肝炎病毒1型患者中，體重大于75 kg者用利巴韋林的劑量可加大到1 200 mg/d，小于75 kg者用1 000 mg/d；而治療基因2和3型的患者用利巴韋林800 mg/d，其他4、5、6型的治療資料不多，通常建議參照1型治療。
丙型肝炎藥物治療的禁忌證
干擾素和利巴韋林聯(lián)合治療的絕對(duì)禁忌證包括：妊娠，哺乳期，對(duì)干擾素或利巴韋林過敏。相對(duì)禁忌證包括肝功能失代償[ 如血清膽紅質(zhì)濃度大于1 . 5 m g（25 μmol/ L），凝血酶原時(shí)間大于15秒，國際正常化比值（INR）大于1.7，白蛋白濃度低于34 g/L，食管靜脈曲張出血，肝性腦病，自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎]，嚴(yán)重的神經(jīng)精神疾病，冠心病和腦血管疾病，腎功能衰竭和器官移植史。正在服用毒品和酗酒者不宜用干擾素和利巴韋林作抗病毒治療。腎功能不全的患者必須調(diào)整劑量。
伴有HIV感染的丙型肝炎患者病情可迅速加重，所以這類患者，不論ALT和肝穿刺結(jié)果如何，只要沒有禁忌證，應(yīng)盡可能在HIV感染的早期進(jìn)行抗丙型肝炎病毒的治療。
丙型肝炎藥物治療的效果
干擾素和利巴韋林聯(lián)合治療慢性丙型肝炎48周的持久病毒應(yīng)答率（SVR），對(duì)2型和3型患者是75%～80%；1型病毒慢性丙型肝炎的SVR是40%～50%。初次檢測血清病毒量大的患者，男性，體重較大，血清ALT不高，肝臟纖維化明顯的患者，治療效果較差。
2008年歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)的年會(huì)上報(bào)道，PEG干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎的5年隨訪結(jié)果：獲得SVR的患者在隨訪5年后，99%可保持血清HCV RNA陰性，且達(dá)到SVR的患者無1例發(fā)生肝病進(jìn)展。這個(gè)結(jié)果表明，SVR意味著慢性丙型肝炎獲得臨床治愈。
干擾素聯(lián)合利巴韋林治療常伴不良反應(yīng)，尤其在治療開始的12周不良反應(yīng)常見。早期應(yīng)答預(yù)測對(duì)治療有指導(dǎo)意義，慢性丙型肝炎治療的應(yīng)答預(yù)測分為陽性預(yù)測和陰性預(yù)測。陽性預(yù)測指獲得 SVR的可能性，陰性預(yù)測指不應(yīng)答的可能性。陽性預(yù)測包括治療第4周時(shí)達(dá)到快速病毒學(xué)應(yīng)答（RVR），或第12周時(shí)達(dá)到早期病毒學(xué)應(yīng)答（EVR）的患者，繼續(xù)治療至療程結(jié)束，隨訪24周時(shí)獲得SVR的概率。RVR被定義為PEG干擾素加利巴韋林治療4周時(shí)HCV RNA轉(zhuǎn)陰。EVR被定義為治療12周時(shí)HCV RNA轉(zhuǎn)陰或較基線值下降≥2對(duì)數(shù)級(jí)。陰性預(yù)測值指未達(dá)到EVR的患者繼續(xù)治療到療程結(jié)束，隨訪24周，不能達(dá)到SVR的概率。
IDEAL研究結(jié)果顯示，佩樂能（ PEG干擾素α-2b）加利巴韋林治療初治的基因1型慢性丙型肝炎，在治療前，4、12、48周關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)上進(jìn)行應(yīng)答預(yù)測顯示：第4周達(dá)到RVR的患者，具有92%的概率治療至48周，隨訪24周達(dá)到SVR；第12周達(dá)到EVR的患者，具有81%的概率治療至48周，隨訪24周達(dá)到SVR；第48周治療結(jié)束時(shí)，達(dá)到HCV RNA陰性的患者，具有76%的概率隨訪24周達(dá)到SVR。治療前應(yīng)答預(yù)測，堅(jiān)持888原則（即堅(jiān)持80%佩樂能推薦劑量（每周1.5 μg/ kg），8 0 % 以上利巴韋林的初始劑量（10.6 mg•kg- 1• d-1），以及80%推薦療程48周）的患者，具有70%的概率治療至48周，隨訪24周達(dá)到SVR。
IDEAL研究表明，佩樂能（PEG干擾素α-2b）聯(lián)合利巴韋林治療較難治的1型慢性丙型肝炎，第4周達(dá)到RVR及12周達(dá)到EVR的患者，SVR的陽性預(yù)測值顯著高于PEG干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林治療。
根據(jù)上述資料，如果患者在治療第12周未達(dá)到EVR，則72周后100%不會(huì)達(dá)到SVR，可以考慮停止治療。根據(jù)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)原理，適時(shí)停止治療可節(jié)省20%的醫(yī)藥費(fèi)用，并可減少不良反應(yīng)的發(fā)生。__
藥物治療的副反應(yīng)
在干擾素和利巴韋林聯(lián)合治療丙型肝炎的過程中，幾乎患者都有不同程度的不良反應(yīng)，但總的說來，還是安全的。干擾素聯(lián)合利巴韋林治療引起的常見不良反應(yīng)有疲勞無力，肌痛，關(guān)節(jié)痛，惡心，食欲減退，腹部不適，腹瀉。精神性副反應(yīng)也常見，如焦慮，抑郁，易激動(dòng)，失眠，難以集中注意力，記憶力減退等；甚至可有自殺意念。部分患者可有脫發(fā)，皮疹，對(duì)光過敏，搔癢等皮膚病變。實(shí)驗(yàn)室檢查可有溶血性貧血，中性白細(xì)胞減少和血小板減少。干擾素加利巴韋林治療可引起自身抗體生成，發(fā)生機(jī)會(huì)在1%～5%。少于1%的不良反應(yīng)有急性精神疾病，驚慌發(fā)作，自殺企圖，聽力減退，視力喪失，視網(wǎng)膜出血，神經(jīng)炎，驚厥發(fā)作，昏迷等。突然發(fā)生的溶血性貧血，可使原有冠心病和腦血管疾病的患者發(fā)生急性心肌梗死或腦卒中。嚴(yán)重的副反應(yīng)可致殘或致死。利巴韋林有致畸性，服用利巴韋林過程中必須嚴(yán)格避孕。
開始治療前，醫(yī)師應(yīng)告訴患者和家屬有關(guān)潛在的副反應(yīng)可能。在治療過程中每2～4周檢測一次癥狀和血像。在聯(lián)合用藥過程的48周內(nèi)，約有30%～40%患者需減少利巴韋林用量或暫停用藥，約10%～20%患者需在治療早期停用。
出現(xiàn)重要的副反應(yīng)時(shí)，PEG干擾素α-2a的劑量可從180 μg/d減少到135 μg/d；PEG干擾素α-2b的劑量可從每周1.5 μg/kg減到每周1.0 μg/kg，劑量再小會(huì)降低SVR率。
抑郁本身是肝病的重要合并癥之一，相當(dāng)數(shù)量的患者得病后出現(xiàn)抑郁相關(guān)的癥狀，加上藥物的副反應(yīng)，社會(huì)和經(jīng)濟(jì)的壓力對(duì)患者產(chǎn)生嚴(yán)重影響。常用的抗抑郁藥物，如三環(huán)類和5-羥色胺再攝取抑制劑等藥物，都需通過肝臟代謝，雖然能不同程度改善抑郁癥狀，但這些藥物會(huì)加重肝病患者的負(fù)荷，易導(dǎo)致肝臟毒性反應(yīng)，應(yīng)慎重選用。腺苷蛋氨酸（SAMe）有助于肝細(xì)胞功能恢復(fù)，又能改善抑郁癥狀。在歐洲和俄羅斯廣泛用于有抑郁癥狀的肝病患者，有良好的治療效果。
有關(guān)慢性丙型肝炎治療存在問題
PEG干擾素現(xiàn)尚未被批準(zhǔn)用于治療兒童丙型肝炎患者，現(xiàn)在正進(jìn)行臨床對(duì)照研究。PEG干擾素也尚未被批準(zhǔn)用于治療急性丙型肝炎。雖有報(bào)道在病毒感染后6個(gè)月內(nèi)治療，可達(dá)到85%或更高的SVR，而不經(jīng)治療的急性患者75%轉(zhuǎn)為慢性丙型肝炎。但干擾素治療急性丙型肝炎的副反應(yīng)更多，藥物劑量尚未確立。
治療慢性丙型肝炎的藥費(fèi)也是應(yīng)重視的。如果能早期預(yù)測治療效果，有效的不必長期用藥；而無效的可早期停藥，再用藥也無效。
聯(lián)合治療后無應(yīng)答的患者病情可繼續(xù)進(jìn)展到肝硬化，肝衰竭，甚至肝癌。對(duì)這些患者的治療是當(dāng)前值得思考的問題。若增大劑量，患者的不良反應(yīng)大，不易耐受，費(fèi)用也大。曾有學(xué)者提出，給難治性慢性丙型肝炎患者長期用小劑量干擾素治療，即使不能達(dá)到SVR，患者也可獲益，減少肝癌發(fā)生。不少患者正在接受這種治療。此外，這些患者也可考慮應(yīng)用一些抗炎護(hù)肝類藥物（如甘草酸類藥物，抗氧化劑和熊去氧膽酸等）對(duì)肝病的進(jìn)展和預(yù)后有幫助。
2008年12月Di Bisceglie等在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》報(bào)道，對(duì)于PEG干擾素和利巴韋林初治無效的慢性丙型肝炎3.5年。結(jié)果治療組中出現(xiàn)病情進(jìn)展的一級(jí)終點(diǎn)（死亡，肝癌，肝功能失代償，肝纖維化加重Ishak評(píng)級(jí)≥2級(jí)）34.1%，未治療的對(duì)照組是33.8%。這項(xiàng)研究納入1 050例曾至少用過 PEG干擾素加利巴韋林24周，接受過3次肝穿刺活檢的患者。3.5年時(shí)治療組出現(xiàn)肝癌12例，未治療的對(duì)照組15例。該文作者的結(jié)論是，長期用半劑量干擾素對(duì)已經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)的干擾素加利巴韋林治療無應(yīng)答的丙型肝炎患者，伴或不伴肝硬化，防治臨床和組織學(xué)加重是無效的。
今后的任務(wù)
我國現(xiàn)有的3 000多萬丙型肝炎患者中，只有約120萬能夠到醫(yī)院就診，而接受治療的只有70萬例左右，僅占同年新發(fā)病例的37%，大多數(shù)丙型肝炎患者未能得到及時(shí)規(guī)范的治療。既往丙型肝炎的治療目標(biāo)是肝功能達(dá)到正常，而現(xiàn)在慢性丙型肝炎的治療目標(biāo)應(yīng)為清除病毒。臨床醫(yī)師一旦發(fā)現(xiàn)抗HCV陽性的患者，應(yīng)進(jìn)一步檢測HCV RNA。若HCV RNA為陽性，應(yīng)立刻給予干擾素加利巴韋林的聯(lián)合治療，或請(qǐng)專科醫(yī)師處理。
控制丙型肝炎感染的持續(xù)增長是全球性的任務(wù)。多種新的治療藥物（如NS3/4A絲氨酸蛋白酶抑制劑、NS5B RNA依賴的RNA聚合酶抑制劑、Toll蛋白樣受體激動(dòng)劑、治療性疫苗以及以RNA分子為靶點(diǎn)的治療藥物）和方法（三聯(lián)、增加劑量和療程等）有待驗(yàn)證，慢性丙型肝炎的治療效果，還將進(jìn)一步提高。
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