上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化科 上海市消化疾病研究所 沈 鐳陸倫根 教授

[中圖分類號] R575.1 [文獻標識碼]A [文章編號]1671-945X（2009）01-0078-04

慢性丙型肝炎治療的重要性

全世界估計有1億7千萬例慢性丙型肝炎患者，我國約有3 000多萬。1992年我國調查，在自然人群中丙型肝炎抗體陽性率是3.2%。患者感染HCV大多發生在1990年前后，源于輸血或血制品感染。雖然2005年以來我國丙型肝炎報告病例數逐年增加，但這不是因為新發病的病例數越來越多，而是由于醫務人員和患者對丙型肝炎的認識提高和丙型肝炎高危人群主動到醫院就診，檢測人數明顯增加所致。因此，近年來，我國報告的丙型肝炎病例數增加，其中大多數是以前感染的，不是新近感染病例。2006年我國報告丙型肝炎70 681例，2007年1～10月，報告81 921例。然而，對丙型肝炎的治療和認識尚不夠。一項在某三甲醫院患者開展的調

查中，28 984例患者做了抗HCV檢測，結果抗HCV陽性患者983例，占3.39%。在抗HCV陽性的患者中，只有22%接受了進一步的 HCV RNA檢測，僅不到5%的患者接受了規范的抗病毒治療。

HCV感染后多數患者（80%）表現為亞臨床感染，包括兒童和成人，而一旦感染，極易轉為慢性，約占70%～90%。丙型肝炎的進展速度與感染時的年齡相關。兒童時的HCV感染的疾病進展較慢，約10～30年才發展為肝硬化；但免疫功能低下和老年患者，可在2～3年進展為肝硬化。據世界衛生組織的數據，丙型肝炎患者中有5%～20%可進展為肝硬化，1%～5%發展為肝癌。在20歲時發現并治療的丙型肝炎，治療效果較好，而60歲時治療的效果較差。

HCV RNA主要存在于肝細胞內并復制，也可在外周單核細胞內復制。丙型肝炎的病理改變與甲、乙、丁型肝炎相似，但匯管區淋巴細胞聚集，膽管損傷和脂肪變的發生率明顯高于HBV感染。除了肝病表現外，丙型肝炎的肝外表現比較多見，應予以重視。主要的肝外表現有遲發性皮膚卟啉病、扁平苔蘚、白癜風、特發性混合性冷球蛋白血癥、膜增生性腎小球腎炎和非霍奇金淋巴瘤等；可能與丙型肝炎相關的疾病有糖尿病、低度惡性B細胞性淋巴瘤、自身免疫性甲狀腺炎、干燥綜合征、特發性肺纖維化、關節痛和肌痛等。對一些具有肝外表現的患者，醫師應想到檢測HCV標志物。

丙型肝炎的診斷和治療指征

急性丙型肝炎的診斷根據輸血和血制品注射史，和HCV暴露史。臨床癥狀有乏力，食欲減退，右肋下不適，少數有低熱或黃疸。實驗室檢查可有ALT升高，血清抗HCV和HCV RNA陽性。慢性丙型肝炎的診斷根據HCV感染超過6個月，或發病日期不明，或無肝炎史但肝臟活檢符合慢性肝炎診斷，根據臨床，實驗室和病理結果綜合分析，也可診斷。慢性丙型肝炎診斷后，很少自發緩解。慢性丙型肝炎的肝細胞損傷不是HCV病毒直接的細胞損傷效應，而是通過免疫介導，其中自然殺傷細胞和CD8+細胞起重要作用。

HCV病毒有6個基因型，以1型最為常見而治療較難，其他依次為2和3型。各地區的丙型肝炎患者的基因型可有差異。丙型肝炎的治療指征以血清中檢出HCV RNA最為重要，同時可有ALT升高或活檢組織示肝病變進展。只要沒有并存的嚴重疾病或應用干擾素的禁忌證，就應該采用抗丙型肝炎病毒的治療。

現有的定性測定HCV RNA方法的靈敏度可檢出每mL血清10～50 IU（大致相當40～100基因當量拷貝）；定量測定HCV RNA的方法能測出每mL血清0.2～5×106 IU（大致相當1～20×106基因當量拷貝）。血清ALT的增高幅度與丙型肝炎的嚴重程度并不平行，所以ALT正常的丙型肝炎，只要血清HCV RNA陽性，也應該進行抗病毒治療。

肝組織活檢有助于判斷炎癥、壞死和纖維化的程度。出現門管區纖維化，相當于Ishak分級≥3級，Metavir≥2級，或我國防治指南中纖維化S2級，也應該用抗丙型肝炎病毒治療。由于肝組織活檢是有創傷性的檢查，費用較大，取樣可有誤差等缺點，所以肝組織活檢不是丙型肝炎抗病毒治療的必要條件。然而，在1型丙型病毒肝炎患者臨床癥狀很輕，難以確定是否需要抗病毒治療時，做活檢有助于制訂決策。原意治療的丙型肝炎患者，不論臨床情況輕重，也不論有無纖維化和疾病進展程度，可以不做肝穿刺活檢而開始治療。

丙型肝炎的治療藥物和治療方法

聚二乙醇（PEG）干擾素聯合利巴韋林的治療方案是目前治療慢性丙型肝炎的標準方案，也是現階段治療效果最好的方案。

干擾素在機體的先天性抗病毒的免疫功能中起重要作用。干擾素附著于肝細胞膜表面受體，激活多種免疫反應的表達，抑制病毒蛋白的轉移，使病毒的信息RNA 失穩定。干擾素也能激活自然殺傷細胞，使樹狀突細胞成熟，記憶T細胞增生，防止T細胞凋亡。1991年起干擾素用于治療丙型肝炎，但因為藥物半壽期只有6小時，表示治療效果的指標持續病毒應答率（SVR，指停藥6個月后血清測不出HCV RNA的百分比）只有不到20%。

近幾年將40 KD的聚乙二醇基團結合于干擾素，使干擾素的吸收和清除減慢，延長藥物半壽期，可每周注射一次。現在被批準用于治療慢性丙型肝炎的聚二乙醇干擾素（PEG interferon）有兩種，都是基因工程制劑。PEG干擾素α-2a（商品名Pegasy，派羅欣，羅氏藥廠）和PEG干擾素α-2b（商品名Pegintron，佩樂能，先靈葆雅藥廠）。PEG干擾素與普通干擾素的治療慢性丙型肝炎的療效相比，加用利巴韋林治療48周時HCV RNA測不出的百分比是69% vs . 28%；隨訪到72周時，HCV RNA測不出的百分比是39% vs . 19%。

利巴韋林是合成的口服核苷酸類似物，具有抗DNA和RNA病毒的作用，對HCV的作用機制尚未完全闡明。看來利巴韋林的直接對抗病毒復制的作用不是很強，但可導致病毒發生致死性變異；利巴韋林能使肝細胞內的三磷酸鳥苷減少，而三磷酸鳥苷是病毒復制所必須的物質。利巴韋林也有調節免疫功能的作用。單用利巴韋林治療慢性丙型肝炎時，降低血清HCV RNA水平的作用比普通干擾素更差。

根據2004年中華醫學會《丙型肝炎防治指南》，現階段血清HCVRNA陽性的慢性丙型肝炎患者的抗病毒治療方案如下：治療前應進行HCV RNA 基因分型（1型和非1型）和血清中HCV RNA定量，以決定抗病毒治療的療程和利巴韋林的劑量。

1 . H C V R N A 基因為1 型， 或（和）HCV RNA定量≥2×106拷貝 / mL者，可選用以下三個方案之一：

（1）聯合利巴韋林治療方案：PEG干擾素α-2a 180 μg每周1次，皮下注射，聯合口服利巴韋林每日1 000 mg，至12周時檢測HCV RNA。

①如果HCV RNA下降幅度<2個對數級，則考慮停藥，因治療效果差；

②如HCV RNA定性測定為陰性，或定量測定結果為低于最低檢測限，繼續治療到48周，以爭取較好的療效，即持久的SVR；

③如果HCV RNA未轉為陰性，但HCV RNA下降幅度大于2個對數級，則繼續治療到24周。如果24周時HCV RNA轉陰，可繼續治療到48周；如24周時未轉陰，則停藥觀察。

（ 2 ） 普通干擾素聯合利巴韋林治療方案： 普通干擾素α300～500萬單位，隔日1次，肌肉或皮下注射，聯合口服利巴韋林1 000 mg/d，建議治療48周。

（3）不能耐受利巴韋林不良反應者的治療方案：可用普通干擾素、復合干擾素或PEG干擾素，方法同上。

2.基因為非1型，和（或）定量 <2×106拷貝/mL者，可采用以下方案之一：

（1）干擾素聯合利巴韋林治療方案：PEG干擾素α-2a 180 μg每周1次，皮下注射，聯合應用利巴韋林口服800 mg/d，治療24周。

（ 2 ） 普通干擾素聯合利巴韋林治療方案： 普通干擾素α 300～500萬單位，隔日1次，肌肉或皮下注射，聯合口服利巴韋林800～1 000 mg/d，建議治療24～48 周。

（3）不能耐受利巴韋林不良反應者的治療方案：可單用普通干擾__素或 PEG干擾素。

3.對于治療后復發或無應答患者的治療

（1）對于初次單用普通干擾素治療后復發的患者，采用PEG干擾素α-2a 180 μg每周1次，皮下注射，或普通干擾素聯合利巴韋林再次治療，可獲得較高的 SVR（分別為47%和60%）。

（2）對于初次單用普通干擾素無應答的患者，采用普通干擾素或 PEG干擾素聯合利巴韋林再次治療，其SVR 較低（分別為12%～15%和34%～40%）。

（3）對于應用普通干擾素和利巴韋林聯合療法無應答或復發的患者，可試用PEG干擾素與利巴韋林聯合療法。

國外資料建議，丙型肝炎病毒1型患者中，體重大于75 kg者用利巴韋林的劑量可加大到1 200 mg/d，小于75 kg者用1 000 mg/d；而治療基因2和3型的患者用利巴韋林800 mg/d，其他4、5、6型的治療資料不多，通常建議參照1型治療。

丙型肝炎藥物治療的禁忌證

干擾素和利巴韋林聯合治療的絕對禁忌證包括：妊娠，哺乳期，對干擾素或利巴韋林過敏。相對禁忌證包括肝功能失代償[ 如血清膽紅質濃度大于1 . 5 m g（25 μmol/ L），凝血酶原時間大于15秒，國際正常化比值（INR）大于1.7，白蛋白濃度低于34 g/L，食管靜脈曲張出血，肝性腦病，自發性細菌性腹膜炎]，嚴重的神經精神疾病，冠心病和腦血管疾病，腎功能衰竭和器官移植史。正在服用毒品和酗酒者不宜用干擾素和利巴韋林作抗病毒治療。腎功能不全的患者必須調整劑量。

伴有HIV感染的丙型肝炎患者病情可迅速加重，所以這類患者，不論ALT和肝穿刺結果如何，只要沒有禁忌證，應盡可能在HIV感染的早期進行抗丙型肝炎病毒的治療。

丙型肝炎藥物治療的效果

干擾素和利巴韋林聯合治療慢性丙型肝炎48周的持久病毒應答率（SVR），對2型和3型患者是75%～80%；1型病毒慢性丙型肝炎的SVR是40%～50%。初次檢測血清病毒量大的患者，男性，體重較大，血清ALT不高，肝臟纖維化明顯的患者，治療效果較差。 

 2008年歐洲肝臟研究學會的年會上報道，PEG干擾素α-2b聯合利巴韋林治療慢性丙型肝炎的5年隨訪結果：獲得SVR的患者在隨訪5年后，99%可保持血清HCV RNA陰性，且達到SVR的患者無1例發生肝病進展。這個結果表明，SVR意味著慢性丙型肝炎獲得臨床治愈。

干擾素聯合利巴韋林治療常伴不良反應，尤其在治療開始的12周不良反應常見。早期應答預測對治療有指導意義，慢性丙型肝炎治療的應答預測分為陽性預測和陰性預測。陽性預測指獲得 SVR的可能性，陰性預測指不應答的可能性。陽性預測包括治療第4周時達到快速病毒學應答（RVR），或第12周時達到早期病毒學應答（EVR）的患者，繼續治療至療程結束，隨訪24周時獲得SVR的概率。RVR被定義為PEG干擾素加利巴韋林治療4周時HCV RNA轉陰。EVR被定義為治療12周時HCV RNA轉陰或較基線值下降≥2對數級。陰性預測值指未達到EVR的患者繼續治療到療程結束，隨訪24周，不能達到SVR的概率。

IDEAL研究結果顯示，佩樂能（ PEG干擾素α-2b）加利巴韋林治療初治的基因1型慢性丙型肝炎，在治療前，4、12、48周關鍵時間點上進行應答預測顯示：第4周達到RVR的患者，具有92%的概率治療至48周，隨訪24周達到SVR；第12周達到EVR的患者，具有81%的概率治療至48周，隨訪24周達到SVR；第48周治療結束時，達到HCV RNA陰性的患者，具有76%的概率隨訪24周達到SVR。治療前應答預測，堅持888原則（即堅持80%佩樂能推薦劑量（每周1.5 μg/ kg），8 0 % 以上利巴韋林的初始劑量（10.6 mg•kg- 1• d-1），以及80%推薦療程48周）的患者，具有70%的概率治療至48周，隨訪24周達到SVR。

IDEAL研究表明，佩樂能（PEG干擾素α-2b）聯合利巴韋林治療較難治的1型慢性丙型肝炎，第4周達到RVR及12周達到EVR的患者，SVR的陽性預測值顯著高于PEG干擾素α-2a聯合利巴韋林治療。

根據上述資料，如果患者在治療第12周未達到EVR，則72周后100%不會達到SVR，可以考慮停止治療。根據藥物經濟學原理，適時停止治療可節省20%的醫藥費用，并可減少不良反應的發生。__

藥物治療的副反應

在干擾素和利巴韋林聯合治療丙型肝炎的過程中，幾乎患者都有不同程度的不良反應，但總的說來，還是安全的。干擾素聯合利巴韋林治療引起的常見不良反應有疲勞無力，肌痛，關節痛，惡心，食欲減退，腹部不適，腹瀉。精神性副反應也常見，如焦慮，抑郁，易激動，失眠，難以集中注意力，記憶力減退等；甚至可有自殺意念。部分患者可有脫發，皮疹，對光過敏，搔癢等皮膚病變。實驗室檢查可有溶血性貧血，中性白細胞減少和血小板減少。干擾素加利巴韋林治療可引起自身抗體生成，發生機會在1%～5%。少于1%的不良反應有急性精神疾病，驚慌發作，自殺企圖，聽力減退，視力喪失，視網膜出血，神經炎，驚厥發作，昏迷等。突然發生的溶血性貧血，可使原有冠心病和腦血管疾病的患者發生急性心肌梗死或腦卒中。嚴重的副反應可致殘或致死。利巴韋林有致畸性，服用利巴韋林過程中必須嚴格避孕。

開始治療前，醫師應告訴患者和家屬有關潛在的副反應可能。在治療過程中每2～4周檢測一次癥狀和血像。在聯合用藥過程的48周內，約有30%～40%患者需減少利巴韋林用量或暫停用藥，約10%～20%患者需在治療早期停用。

出現重要的副反應時，PEG干擾素α-2a的劑量可從180 μg/d減少到135 μg/d；PEG干擾素α-2b的劑量可從每周1.5 μg/kg減到每周1.0 μg/kg，劑量再小會降低SVR率。

抑郁本身是肝病的重要合并癥之一，相當數量的患者得病后出現抑郁相關的癥狀，加上藥物的副反應，社會和經濟的壓力對患者產生嚴重影響。常用的抗抑郁藥物，如三環類和5-羥色胺再攝取抑制劑等藥物，都需通過肝臟代謝，雖然能不同程度改善抑郁癥狀，但這些藥物會加重肝病患者的負荷，易導致肝臟毒性反應，應慎重選用。腺苷蛋氨酸（SAMe）有助于肝細胞功能恢復，又能改善抑郁癥狀。在歐洲和俄羅斯廣泛用于有抑郁癥狀的肝病患者，有良好的治療效果。

有關慢性丙型肝炎治療存在問題

PEG干擾素現尚未被批準用于治療兒童丙型肝炎患者，現在正進行臨床對照研究。PEG干擾素也尚未被批準用于治療急性丙型肝炎。雖有報道在病毒感染后6個月內治療，可達到85%或更高的SVR，而不經治療的急性患者75%轉為慢性丙型肝炎。但干擾素治療急性丙型肝炎的副反應更多，藥物劑量尚未確立。

治療慢性丙型肝炎的藥費也是應重視的。如果能早期預測治療效果，有效的不必長期用藥；而無效的可早期停藥，再用藥也無效。

聯合治療后無應答的患者病情可繼續進展到肝硬化，肝衰竭，甚至肝癌。對這些患者的治療是當前值得思考的問題。若增大劑量，患者的不良反應大，不易耐受，費用也大。曾有學者提出，給難治性慢性丙型肝炎患者長期用小劑量干擾素治療，即使不能達到SVR，患者也可獲益，減少肝癌發生。不少患者正在接受這種治療。此外，這些患者也可考慮應用一些抗炎護肝類藥物（如甘草酸類藥物，抗氧化劑和熊去氧膽酸等）對肝病的進展和預后有幫助。

2008年12月Di Bisceglie等在《新英格蘭醫學雜志》報道，對于PEG干擾素和利巴韋林初治無效的慢性丙型肝炎3.5年。結果治療組中出現病情進展的一級終點（死亡，肝癌，肝功能失代償，肝纖維化加重Ishak評級≥2級）34.1%，未治療的對照組是33.8%。這項研究納入1 050例曾至少用過 PEG干擾素加利巴韋林24周，接受過3次肝穿刺活檢的患者。3.5年時治療組出現肝癌12例，未治療的對照組15例。該文作者的結論是，長期用半劑量干擾素對已經標準的干擾素加利巴韋林治療無應答的丙型肝炎患者，伴或不伴肝硬化，防治臨床和組織學加重是無效的。

今后的任務

我國現有的3 000多萬丙型肝炎患者中，只有約120萬能夠到醫院就診，而接受治療的只有70萬例左右，僅占同年新發病例的37%，大多數丙型肝炎患者未能得到及時規范的治療。既往丙型肝炎的治療目標是肝功能達到正常，而現在慢性丙型肝炎的治療目標應為清除病毒。臨床醫師一旦發現抗HCV陽性的患者，應進一步檢測HCV RNA。若HCV RNA為陽性，應立刻給予干擾素加利巴韋林的聯合治療，或請專科醫師處理。

控制丙型肝炎感染的持續增長是全球性的任務。多種新的治療藥物（如NS3/4A絲氨酸蛋白酶抑制劑、NS5B RNA依賴的RNA聚合酶抑制劑、Toll蛋白樣受體激動劑、治療性疫苗以及以RNA分子為靶點的治療藥物）和方法（三聯、增加劑量和療程等）有待驗證，慢性丙型肝炎的治療效果，還將進一步提高。