王為，周國華( 解放軍第169 醫院消化內科，湖南衡陽421002)

作者簡介: 王為( 1978-) ，男，湖南武岡人，主治醫師，醫學碩士，發表論文30 余篇，目前主要從事消化內科疾病治療及內鏡診療工作

摘要: 近年，丙型肝炎病毒( HCV) 慢性感染的發病率呈上升趨勢，部分患者可發展為肝硬化甚至肝細胞癌( HCC) ，對患者的健康和生命危

害極大。目前國內外治療慢性丙型肝炎的新藥物，在干擾素、利巴韋林替代物、HCV 抑制劑、治療性疫苗等方面取得不小的進步，其藥物

作用機制主要是抑制病毒復制減少傳染性; 改善肝功能; 減輕肝組織病變; 提高生活質量; 減少或延緩肝硬化和HCC 的發生。本文對慢性

丙型肝炎的治療藥物研究進展作一綜述。

關鍵詞: 慢性丙型肝炎; 藥物治療; 進展

中圖分類號: R 512． 63 文獻標志碼: A doi: 10． 3969 /j． issn． 1671-3826． 2012． 0． 101 文章編號: 16713826( 2012) 01-0249-03

    慢性丙型肝炎( CHC) 是由丙型肝炎病毒( HCV) 引起的一種隱匿性發病、持續性進展的慢性、傳染性疾病。近年來CHC 的治療取得了較大的進展，聚乙二醇化-IFNα( PEGIFNα)+ 利巴韋林是治療CHC 的標準治療方案［1］，但該療法的個體差異性很大，其治療效果往往取決于丙肝病毒基因等其他因素的影響。隨著CHC 患者越來越多和治療的深入認識，在用藥方面也越來越規范，現就治療CHC 的新藥物作一綜述。

1 重組IFNα 和重組人白蛋白的基因融合蛋白

γ-干擾素具有抗病毒、抗肝纖維化活性，可誘導感染細胞內傳遞通路上具有復合功能的抗病毒細胞因子家族。肝細胞復制子細胞培養模型證明，γ-干擾素可以抑制蛋白質的合成及病毒RNA 的復制。而新型的IFNα 制劑目前已正在研發中，它具有更強的抗病毒作用和免疫調節作用，同時還具有更好的藥代動力學和藥效學，副作用也更小。其代表藥物是Albuferon，它是一種IFNα-2b 與人白蛋白的基因工程融合蛋白，相對分子質量為85 700，T1 /2達到150 h，在每月或每兩月靜脈給藥后，HCV 的復制呈現顯著的雙相下降。Albuferon 在Ⅱ期臨床試驗中顯示，對于基因1 型HCV感染者，Albuferon 單藥治療28 d 可使HCV 載量下降3． 2log10，69% 的患者HCV 載量下降超過2 log10; 對IFN 無應答者予以Albuferon 聯合利巴韋林治療的Ⅱ期臨床試驗( n =71) 顯示，早期病毒學應答( EVR) 達到42% ～ 52%，治療24周的應答率達到25% ～ 35%。目前此藥已進入Ⅲ期臨床試驗［2］。

核苷類似物艾沙托立賓是選擇性的Toll 蛋白樣受體( TLR) -7 激動劑，目前認為它具有誘導IFN 系統的作用。對一些患者可誘導產生輕微的抑制HCV 病毒復制的作用。ANA975 是艾沙托立賓的前體型藥，可口服給藥，其對HCV的有效性及安全性仍在評價當中，目前的資料顯示此藥具有較好的藥代動力學和耐受性［3］。CPG-10101 是人工合成的寡聚脫氧核苷酸，屬于TLR-9 激動劑，它與TLR-9 結合可誘導強烈的T 輔助細胞( Th) 1 型細胞因子反應，使機體產生高水平的1 型IFN、激活NK 細胞以及其他的病毒特異性免疫應答反應。在感染HCV 的患者中可以產生中等度的抑制病毒復制的作用。

2 利巴韋林替代物

這類替代物是利巴韋林的左旋異構體，是具有肝臟靶向性的利巴韋林前體，在肝細胞腺苷脫氨酶的作用下脫去氨基轉化為利巴韋林，使得利巴韋林在肝中而非紅細胞中蓄積，因此其對紅細胞的毒性較利巴韋林明顯降低，耐受性也明顯增加。利巴韋林替代物應該具有等同于利巴韋林有效的作用而避免其溶血的副作用。目前正在研究的有兩種新型的利巴韋林類似物即Levovirin 和Viramidine［4］。Levovirin是利巴韋林的左旋對映異構體，具有與利巴韋林相似的免疫調節活性，毒性低，耐受性良好，以非磷酸化的形式自尿液排泄，從而避免了在紅細胞中蓄積而產生的副作用。Viramidine 是一種利巴韋林的非活性原型藥，在肝細胞腺苷脫氨酶的作用下脫去氨基轉化為利巴韋林，使得利巴韋林在肝中而非紅細胞中蓄積，因此其對紅細胞的毒性較利巴韋林明顯降低，耐受性也明顯增加。在對Viramidine 與PEG-IFNα-2a 聯合抗HCV 的Ⅱ期臨床試驗顯示，雖然抗HCV 療效比標準治療方案略低，但Viramidine 組貧血的發生率顯著低于PEG-IFNα-2a + 利巴韋林治療組［5］。一個評估Virami-dine( 1 200 mg /d) + PEG-IFN-2b 治療方案的Ⅲ期臨床試驗目前正在進行中。

3 HCV 抑制劑

3． 1 NS3 絲氨酸蛋白酶抑制劑NS3 絲氨酸蛋白酶是HCV 的復制所必需的關鍵酶，BILN-2061 屬于大環擬肽類藥物，是第1 個進入臨床試驗的HCV 蛋白酶抑制劑。該藥對NS3-4A 蛋白具有高度親和力和選擇性。研究發現，該藥作用迅速，口服給藥后數小時后即可見HCV-RNA 水平迅速下降，但作用不能持久，一旦停藥HCV-RNA 水平即又恢復至基線水平，該藥對基因1 型HCV 的抑制作用強于基因2、3 型［6］。因其在動物實驗中出現心臟毒性，因此該藥在臨床的進一步研發已被終止［7］。VX-950 是一種高度選擇性的擬肽類抑制劑，它同NS3 絲氨酸蛋白酶的結合方式不同于BILN-2061，是共價鍵結合，這種結合依然是可逆的，但解離緩慢，二者一旦形成復合物，解離的T1 /2約為1 h。這使得其對HCV 的抑制作用更為持久。它對基因2型及對BILN-2061 耐藥的HCV 毒株同樣具有抑制作用［8］。魏來的研究顯示VX-950 耐受性良好，生物利用度高，其不良反應常見為消化道反應［9］。SCH 503034 是又一個口服NS3 /4A 絲氨酸蛋白酶抑制劑，能夠有效的抑制HCV 復制，具有滿意的藥物代謝動力學和安全性。SCH 503034 與PEG-IFNα 的聯合治療顯示出超過單獨使用SCH 503034 或PEG-IFNα 的療效，平均最大HCV RNA 減少是與用藥劑量相關的。SCH 503034 目前尚未發現耐藥現象。

3． 2 NS5B RNA 依賴的RNA 聚合酶抑制劑HCV-RNA 依賴的RNA 聚合酶包含有幾個核苷/核苷酸抑制劑靶點。Valopicitabin( NM283) 是作用于HCV 聚合酶催化部位的核苷類似物。在細胞內，其5’位經磷酸化形成三磷酸化活性形式。該藥是非專一性的鏈終止劑，能夠中等度的降低HCV-RNA 水平，并呈現出劑量依賴性的持續抑制作用。成軍的臨床試驗研究顯示，以前未治療或干擾素治療無響應者經NM283 單一治療顯示其具有明顯的劑量相關的抗病毒活性［10］。在一項Ⅱ期臨床試驗中，NM283 同PEG-IFNα-2b 聯合應用可以有效的抑制HCV 活性，效果顯著; 血清HCV-RNA 水平在治療6 個月后下降約4． 5 log10，并且對PEG-IFNα 聯合利巴韋林治療無反應的患者同樣有效。當NM283 與PEG-IFNα 聯合治療時，并具有協同作用［11］。R1479 聚合酶抑制劑聯合PEG-IFNα-2a /RBV 抗病毒治療，抗病毒效果明顯，試驗結果表明聯合應用有調節合成作用，并不提高細胞毒性［11］。

3． 3 其他HCV 抑制劑α 糖苷酶抑制劑是一種HCV 包膜蛋白，均為糖蛋白。而α 糖苷酶Ⅰ參與病毒包膜蛋白的糖基化，可抑制多種被膜病毒的復制。因而，α 糖苷酶Ⅰ抑制劑也被認為是一種極具吸引力的抗HCV 策略。Celgosivir是粟精胺的6-0-丁酰基衍生物，Whitby 等以牛病毒性腹瀉病毒( BVDV) 作為黃病毒屬模型，發現Celgosivir 與PEG-IFN 或利巴韋林聯合可相互增加抗病毒作用。p7 是一種能夠在感染細胞中建立鐵離子通道的蛋白質，NS3 解旋酶也是HCV 復制所必需的酶，目前針對兩者的抑制劑已進入前期臨床評估階段。

4 新型治療性疫苗

目前認為，早期急性丙型肝炎病毒感染轉變為慢性潛__伏性感染的原因之一，是機體缺乏有效的T 淋巴細胞應答。據Jain 報道，用丙型肝炎病毒包膜糖蛋白亞單位gpE1 和gpE2 制成的疫苗可以阻止慢性肝炎的發生，治療性疫苗單獨應用或與標準治療聯合應用的安全性均較好［12］。丙肝疫苗研究也存在難題，HCV 基因組序列高度變異，尤其是包膜蛋白基因突變頻率最高，這是開發丙肝疫苗的最大障礙; 缺乏理想的動物和細胞感染模型。目前丙型肝炎疫苗研究策略為包膜糖蛋白重組疫苗、合成肽疫苗、病毒樣顆粒疫苗、DNA 疫苗［13］。慢性丙型肝炎的治療不但要清除血清中即肝外的病毒，更重要的是清除肝細胞內的病毒。這就意味要恢復相對不全的T 細胞功能，才能做到持久應答。

5 其他藥物

松梔丸是我國治療丙型肝炎的第一個中成藥，填補了國內外用中草藥治療丙型肝炎的空白［14］; 垂藍清毒顆粒( 丙肝病毒清顆粒) 是用于治療丙型病毒性肝炎的中藥制劑，經數年的臨床應用證實，它具有清熱解毒，健脾利濕，補益肝腎，活血化瘀的功效，對濕熱毒蘊，氣虛血瘀所致的口苦、目赤、胸脅脹滿、疼痛等丙型病毒性肝病效果明顯［15］。金剛烷胺是用于治療甲型流感病毒感染的常用藥物。史冬梅等的研究發現對3 聯治療方案僅對IFN 治療無應答人群的持久病毒應答( SVR) 提高有效，對那些初治患者則未見SVR 率的明顯提高。環孢霉素A( CsA) 及其類似物的多項臨床試驗發現CsA 與IFN 聯合治療對于CHC 的SVR 率要高于IFN 單一治療，且SVR 率與CsA 的血藥濃度相關［16］。最近一種新型的、無免疫抑制作用的人工合成環孢霉素類似物Debio-025 在體外試驗中被發現，它可具有抑制HIV的作用。因此，它對HIV-1 /HCV 雙重感染者可能是理想的治療藥物。他汀類藥物是被認為具有潛在的抗HCV 活性。趙平的研究發現，他汀類( 普伐他汀除外) 藥物聯合IFNα有可能成為CHC 者的治療方案，對血脂異常的CHC 患者尤為合適，但尚需要通過大樣本的臨床試驗以進一步評估其臨床療效和安全性［17］。各種非特異性免疫調節的藥物例如α1胸腺肽( Thymosinα1) 、IL-10 以及組胺在治療慢性HCV 患者中的療效都不令人滿意。用丙肝免疫球蛋白預防肝移植后丙肝的復發的研究目前尚未成功。HCV 單克隆抗體的研究目前進入前期臨床實驗階段。

6 問題與展望

盡管治療CHC 的藥物和方法正在不斷的發展中，然而還有很多慢性丙型肝炎患者目前的治療效果不好或不能適用目前的治療，如重疊HIV、肝硬化、器官移植后、有IFN 或RBV 禁忌證等。相信隨著新藥物研究的進一步深入，徹底清除HCV、減少患者肝臟終末事件的發生率，提高患者的生存質量是可以實現的。

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