竇曉光, 丁 洋

文章編號: 1005- 2194( 2010) 03- 0217- 03 中圖分類號: R5 文獻標志碼: A

提要: 隨著聚合酶或蛋白酶抑制劑或治療性疫苗聯合PEG-IFN 和RBV/ 三聯0治療的臨床前和早期臨床治療階段藥物臨床試驗的結束, 為未來慢性丙型肝炎的治療提供了更加有效的治療方法, 同時在治療策略方面的研究也取得了明顯的進展。盡管聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林仍然是當前慢性丙型肝炎的標準治療, 但應答指導的個體化治療使慢性丙型肝炎的治療進入了一個新的時代, 以PEG- IFN 為基礎聯合特異性靶向抗病毒( STAT-C )的治療將成為慢性丙型肝炎特別是難治型治療的新方法。

關鍵詞: 丙型肝炎病毒; 抗病毒治療; 進展

竇曉光, 主任醫師, 教授, 博士生導師。中國醫科大學附屬盛京醫院感染科及教研室主任兼任中華醫學會肝臟病學會全國常委; 遼寧省傳染病與寄生蟲學會副主任委員; 遼寧省肝臟病學會主任委員; / 中華肝臟病雜志0等10余種雜志的編委。遼寧省人人民政府重大公共衛生事件會診專家。獲省、市科技進步獎共6項, 發表學術論文80余篇。

慢性丙型肝炎是由丙型肝炎病毒( H CV ) 引起的一種隱匿性發病、持續性進展的慢性、傳染性疾病, 通過有效的藥物及時進行抗病毒治療后, 可以達到清除病毒、改善肝組織炎癥的目的, 使大部分患者獲得治愈或減緩疾病進展、降低肝細胞癌的發生。同時通過抗病毒治療可以控制其傳染性。近些年來雖然經過有效的標準抗病毒治療后, HCV 的感染率在逐漸下降, 有些地區的感染率已經降至01 5% 以下, 僅少部分地區的感染率> 316%, 但在兒童中HCV 垂直傳播率越來越引起重視, 同時過去很多地區以基因3型為主要流行株, 現在卻轉為基因1型為主, 加之初始治療無應答的患者的累計數字在增加, 這些都給治療帶來很大的困難。近年來聚合酶或蛋白酶抑制劑或治療性疫苗聯合PEG- IFN和RBV/ 三聯0治療的臨床前和早期臨床治療階段藥物臨床試驗的進展非常之快, 特別是在治療策略方面的研究進展也非常之快, 為未來慢性丙型肝炎的治療提供了更加有效的治療方法。

1 聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林仍然是當前慢性丙型肝炎的標準治療

1991年美國FDA首先批準IFN-A治療慢性丙型肝炎,1994年開始應用IFN與利巴韋林聯合用藥方案, 開創了慢性丙型肝炎治療的新時代。然而普通IFN血藥濃度波動明顯、持續應答( SVR) 僅有20% ~ 40%, 2002年慢性丙型肝炎臨床治療的重要突破) ) ) PEG- IFN-A被獲準用于臨床治療慢性丙型肝炎。它的特點包括: ( 1) 半衰期長、血藥濃度平穩; ( 2) 聚乙二醇( PEG)的修飾減少了抗原抗體反應, 有效避免普通IFN治療時由于產生抗IFN抗體所導致的治療失敗; ( 3) 延緩體內蛋白酶對藥物的降解過程; ( 4) 在肝臟和血液中高度富集, 可按固定劑量給藥。2001) 2008年在權威雜志所報道的包括大型多中心隨機對照的臨床試驗結果顯示, 慢性丙型肝炎是可以治愈的疾病, 經過標準治療( PEG-IFN 聯合RBV ) 達到SVR 的患者可高達50% ~70%, 且在5年內約有95% 以上仍然維持完全應答, 即認為是臨床治愈。目前慢性丙型肝炎的標準治療為Peg 干擾素和利巴韋林的聯合治療方案: 基因1型慢性丙型肝炎的治療療程為48周, 利巴韋林1000~ 1200 m g; 基因2型和3型慢性丙型肝炎的治療療程為24 周, 利巴韋林劑量為800 m g。通過標準治療, 基因2型和3型丙型肝炎80%以上的患者可獲得SVR。但基因1型慢性丙型肝炎經標準治療后, 僅有34% ~ 52% 的患者獲得SVR, 而基因4 型慢性丙型肝炎僅僅有40%左右的患者獲得SVR。

2 應答指導的個體化治療使慢性丙型肝炎的治療進入了一個新的時代

目前慢性丙型肝炎抗病毒的標準治療仍然為Peg IFN和利巴韋林的聯合治療方案主要是依據基因來決定的。然而基因型指導的治療療程存在較多問題。首先, 由于宿主本身對藥物敏感性的不同, 即使相同的年齡、相同的病毒載量和基因型, 對治療也會出現不同的應答模式。如基因1型+ 低病毒載量( HCV RNA < 6 @ 108 IU /L) 與基因3 型+高病毒載量(HCV RNA> 6 @ 108 IU /L)采用相同的療程, 可以獲得同樣的SVR 率; 另一方面, 基因1 型+ 低病毒載量的患者, 只要取得快速病毒應答( RVR ), 治療24周的SVR率同基因2 /3型。再則, 根據基因型的不同采用24周或48周的固定療程, 會導致大量延遲應答的患者出現復發。另外早期的應答模式又可以很好地預測患者的長期療效。因此, 應答指導的治療( RGT )策略對慢性丙型肝炎抗病毒治療的指導作用尤為重要。根據患者對治療應答的不同模式來決定療程, 可以使療效最大化, 復發最低化, 療程合理化。因此在臨床上對與任何一個開始抗病毒治療的患者, 都應根據這一策略, 對患者進行評價和管理, 預測治療效果, 決定療程, 增加患者的依從性, 從而達到提高SVR率、降低復發率和降低難治型丙型肝炎的發生率。這一策略充分體現了慢性丙型肝治療規范化、個體化的發展趨勢, 是慢性丙型肝炎抗病毒治療中規范化治療的又一里程碑。

RGT的中心意思是個體化治療, 其目的在于根據早期治療應答模式來預測長期療效、決定療程、調整治療方案。RGT策略的根據是治療前病毒載量和治療過程中病毒的動態變化, 即RVR 和早期病毒應答情況( EVR )。RVR 和EVR對治療結束后的SVR 有較高的預測作用, 即使對基因1型的患者采用Peg- IFNA-2a和高劑量利巴韋林聯合治療,若治療前病毒低水平且出現RVR, 即使治療24周, SVR 率也可高達80%, 遠高于整體水平。未獲得RVR或EVR 的患者, 治療效果往往較差。治療前HCV RNA 的水平對SVR也有明顯影響, 治療前病毒載量較高者, SVR率較低。而獲得RVR 的2 型和3 型患者獲得SVR 的比例很高( HCV 2: 94%, HCV 3: 85% ), 雖然基礎病毒載量對3 型患者的SVR 有影響, 但對于2型和3型丙肝, 影響療程優化的最關鍵因素是RVR。

其他一些可能預測不良SVR的因素還包括: 如高體重指數、高齡> 40歲、肝細胞重度脂肪變性或纖維化等。對于具備這些因素的患者, 可能需要延長療程或加大劑量。在充分考慮到患者的基本情況后, 結合在治療過程中檢測4周、12周、24周的HCV RNA變化情況, 制定個體化療程。

總之, 基因1型: 低病毒載量、獲得RVR 的患者可考慮治療24周; 未獲得RVR, 但獲得cEVR 的治療48周; 延遲應答的患者, 療程應延長療72 周。基因2型、3型: 即便是2型或3型, 如果沒有獲得RVR, 24周的治療效果也不佳( 50% ~ 70% ), 更不適合短期治療。獲得RVR 者, 低病毒載量治療16周, 高病毒載量治療24周; 獲得pEVR 者, 治療24周。對于延遲應答者即24周時RNA 轉陰的, 需要治療至48周或更長時間, 這些患者和治療無應答或部分應答的患者, 或許需要聯合特異靶向H CV 的抗病毒治療( STAT-C)。需要指出的是如果患者有F3 /F4級纖維化, 不適合短期治療。

復發: 復發者可以重新用Peg- IFN 和RVB 治療, 酌情增加劑量或延長療程。

無應答: 目前沒有太好的辦法, 考慮重新用Peg-干擾素和RVB 治療或采用Peg-干擾素+ RVB + STAT-C 三聯療法。

3 難治型慢性丙型肝炎是我們面臨的新挑戰

盡管經過標準治療后已經使相當多的患者獲得了治愈, 但不同的研究結果顯示, 所有基因型的患者標準治療的總SVR率僅僅為40% ~ 60%, 這就意味著仍有30% ~ 60%的患者無法獲得SVR 而成為難治者。難治性丙型肝炎逐年上升, 特別是因治療過程中無應答而停藥患者人數逐步累積, 僅美國每年增加的無應答人數大約有50, 000例。這已成為必須重視的臨床問題, 是我們在治療中所面臨的新挑戰。擺在我們面前的問題是難治性丙性肝炎究竟如何定義? 導致其機制的原因是什么? 那些因素可以直接影響治療的效果? 采用什么方式進行可以避免或減少難治性丙型肝炎的發生? 難治性丙型肝炎如何治療?

3.1 難治性丙型肝炎的定義及影響因素

難治性丙型肝炎是針對那些適用于標準治療的患者給出的定義, 它的概念有兩層意思, 即療效不佳或不能耐受治療。狹義的應該僅僅包括初始治療無應答或治療后復發的患者。定義它的目的在于找出可能成為難治的因素, 制定個體化的治療方案和療程, 以減少難治性丙型肝炎的數量。然而影響療效的因素很多, 即多種因素都可以導致患者對治療的反應不同, 其中有些因素是可以預測的, 有些因素是不可以預測的, 因此單一的根據治療前基線患者的各項指標來決定患者的療程是不科學的。

過去的定義僅僅是根據治療前患者的基線特征, 如病毒基因型、載量等。但近年來的治療發現即使基因1型患__者如果是低病毒載量, 且治療后出現RVR也是易治型, 只有高病毒載量或延遲應答者才是真正的難治型。同時在臨床上我們還發現很多患者即使基線特征相似, 他們對治療應答狀態卻有很大的差異。因此需要用早期的治療結果來預測遠期療效并決定治療療程, 也就是根據患者的應答反應來指導臨床治療, 即RGT原則。另一方面目前還有很多慢性丙型肝炎不能適用目前的標準治療, 如失代償性肝硬化、腎移植后、有IFN 或RBV禁忌證等。基于上述因素, 應該對難治性丙型肝炎進行重新定義。

3．1.1 治療前定義 即根據患者的基線特征來定義。難治性丙型肝炎應包括H BV /H CV、H IV /HCV 重疊感染者; 基因1型伴高病毒載量者; 肥胖者( BM I\ 40); 基因1型伴有胰島素抵抗者; 肝硬化患者。

3．1.2 治療中定義 即根據患者對治療的不同應答模式來定義。難治性丙型肝炎應包括標準治療無應答者; 延遲應答者; 基因1型+ 高病毒載量且無早期應答者。

3．1.3 后定義 即根據患者停藥后及在隨訪中的不同狀態來定義。難治性丙型肝炎應包括復發患者; 不能耐受標準藥物治療者( 干擾素或利巴韋林)。難治性慢性丙型肝炎形成的原因很多, 有宿主本身的原因, 也有病毒的因素,同時還受治療相關的因素和外界的因素的影響。治療前我們要充分考慮相關的因素, 選擇合適的方法和療程, 避免人為的造成難治性慢性丙型肝炎的增加。

3.2 難治性丙型肝炎的治療策略

目前對于難治性丙型肝炎尚沒有特別好的治療方法。主要是去除導致難治性丙型肝炎的可控制的因素, 如肥胖、胰島素抵抗、飲酒等, 在治療中提高患者的依從性, 堅持足量的干擾素和利巴韋林劑量, 堅持足夠的療程, 并應用RGT 的治療策略來管理患者,調整治療策略。同時也可采取大劑量干擾素短期誘導或增加利巴韋林劑量或延長療程的方法, 都取得了一定的療效。未來主要是采用以PEG-IFN 為基礎聯合蛋白酶或聚合酶抑制劑的特異性靶向/ 三聯0治療。

4 未來以PEG- IFN 為基礎聯合STAT-C 治療開創了慢性丙型肝炎治療新方法

目前仍有50%左右的患者對治療無應答或治療后復發, 因此需要研發出更有效的抗病藥物。最近關于慢性丙型肝炎的特異性靶向抗病毒治療( STAT-C) 的臨床試驗研究越來越多, 不久的將來聚合酶或蛋白酶抑制劑或治療性疫苗聯合PEG-IFN 和RBV/ 三聯0治療將很快問世。

新型藥物包括酶抑制劑和其他藥物, 其中蛋白酶抑制劑( Telaprev ir和Boceprev ir) 與PEG- IFN+ RBV 聯合治療已經完成了三期臨床試驗, 對于難治型丙型肝炎的SVR 高達60~ 70%, 預計在2年內可能被應用于臨床。未來對于難治型患者將采用PEG- IFN + RBV + Te laprev ir 或Boceprevir三種藥物聯合治療, 且可以將療程縮短為24周。而其他的聚合酶抑制劑和二代蛋白酶抑制劑仍在進行一期和二期臨床試驗中。在2009年結束的歐洲和美國肝病年會上重點報告了這方面的臨床研究結果。

4．1 蛋白酶抑制劑聯合PEG- IFN 和RBV/ 三聯0治療Kwo報告的SPR INT-1 研究中, PegIFN /RBV 4 周誘導治療后聯合Boceprev ir三聯治療24周, 若取得RVR, 則SVR 為82%, 如果獲得了EVR, 那么SVR僅僅為21%, 相反如果三聯治療44周, 即使沒有獲得RVR而僅僅取得了EVR, 那么SVR也可以達到79% 。而對于標準治療無應答的患者, 如果4周誘導治療后H CV RNA 下降> 01 5 log, 三聯治療44周SVR 率仍可高達62%。

M arcellin報告了PROVE 1、2 和3 研究即Te laprev ir( T) 聯合Peg- IFN + RBV 三聯治療基因1 型初治Peg IFN /RBV標準治療無應答的慢性丙型肝炎的結果, 對于初治的患者EVR 率可高達84% ~ 93%, 即使基線的HCV RNA >8 @ 108 IU /L, 兩組的EVR率仍可高達91%和85%。而對于標準治療無應答的患者, 三聯治療12周, 接標準治療24周的SVR 率為51%, 而三聯治療24 周, 接標準治療48 周的SVR 率為53%。

4.2 強效聚合酶和蛋白酶雙抑制劑聯合PEG-IFN 和RBV/ 三聯0治療 Gane報告了強效聚合酶和蛋白酶雙抑制劑R7 128和R7 227治療14 d, 再改為PegIFN /RBV標準治療48周治療初治和標準治療無應答慢性丙型肝炎的患者的初步結果。我們可以高興地看到治療14 d時, 對于初治療的患者, HCV RNA< 4 @ 104 IU /L可達63% ~ 88%, 對于標準治療無應答的患者也可以達到50%, 是非常有治療前途的藥物。

4．3 新型治療性疫苗 腺病毒載體可表達NS3和Co re 蛋白的治療性疫苗G I-5005, Ò 期臨床試驗結果顯示無論是初治的患者, 還是標準治療無應答的患者, 與標準治療組相比, G I-5005 單獨治療、G I-5005誘導后與PEG- IFN 和RBV/ 三聯0組都可以誘導機體產生強效的T 細胞反應, 且/ 三聯0治療組治療48周結束時病毒的應答率明顯高于標準治療組( 70%比55% ), SVR將在試驗全部結束時報告。在整個48周的治療中, 與標準治療組相比患者沒有出現額外的不良反應。多肽治療性疫苗IC41 是一種精氨酸作為佐劑的帶有CD4和CD8抗原決定簇的多肽治療疫苗, Ò 期臨床試驗結果顯示40% ~ 60%的患者可以檢測到特異性T 細胞反應。臨床試驗的結果顯示治療性疫苗單獨應用或與標準治療聯合應用的安全性均較好。

總之, 慢性丙型肝炎的治療不但要清除血清中即肝外的病毒, 更重要的是清除肝細胞內的病毒。這就意味要恢復相對不全的T 細胞功能, 才能做到持久應答。然而現在還有很多慢性丙型肝炎對目前的治療效果不好或不能適用目前的治療, 如重疊H IV、肝硬化、器官移植后、有IFN 或RBV禁忌證等。因此, 慢性丙型肝炎的治療仍任重而道遠。