邵　芳

（武漢市第一醫院檢驗科，湖北武漢４３００２０）

　　摘要：［目的］探討ＨＣＶ－ＲＮＡ陽性丙肝患者核心抗原（ＨＣＶ－ｃＡｇ）、抗體（ＨＣＶ－Ａｂ）以及ＨＣＶ－ＲＮＡ含量３種檢測指標與丙氨酸氨基轉移酶（ＡＬＴ）水平的相關性及其臨床意義。［方法］對１００例ＨＣＶ－ＲＮＡ陽性丙肝患者應用酶速率法檢測ＡＬＴ含量、ＥＬＩＳＡ法檢測ＨＣＶ－ｃＡｇ、ＣＬＩＡ法檢測ＨＣＶ－Ａｂ、ＦＱ－ＰＣＲ法檢測ＨＣＶ－ＲＮＡ，并對所得數據進行統計分析。［結果］１００例患者血清中ＨＣＶ－Ａｂ陽性率為９７．０％，ＨＣＶ－ｃＡｇ陽性率為８３．０％；ＨＣＶＲＮＡ載體含量越高，ＨＣＶ－Ａｂ陽性率越高；ＡＬＴ含量的變化與ＨＣＶ－ＲＮＡ載體含量并無明顯相關性（Ｐ＞０．０５）； ＡＬＴ異常率隨著ＨＣＶ－ＲＮＡ含量的增高而升高，呈正相關（Ｐ＜０．０５）。［結論］ＨＣＶ－Ａｂ檢測可反映機體對ＨＣＶ 感染的免疫狀態，能間接證實ＨＣＶ感染；ＨＣＶ－ＲＮＡ敏感性和特異性較高，ＨＣＶ－ＲＮＡ與ＨＣＶ－ｃＡｇ陽性檢出率呈現一致性，且ＡＬＴ異常率隨著ＨＣＶ－ＲＮＡ含量的增高而升高，可以反映臨床病情；３種方法同時檢測能準確診斷丙肝病毒的感染，以及預測是否具有傳染性，聯合ＡＬＴ可有效預測和評價肝臟損傷和藥物療效。

　　關鍵詞：肝炎；酶免疫吸附試驗；化學發光免疫測定法；聚合酶鏈式反應；丙氨酸氨基轉移酶

中圖分類號：Ｒ５７５．１　文獻標志碼：Ａ　文章編號：１６７１－０３８Ｘ（２０１４）０２－０８０－０３

Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ　ｏｆ　ｊｏｉｎｔ　ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ＨＣＶ　ａｎｔｉｇｅｎ，ＨＣＶ　ａｎｔｉｂｏｄｙ　ａｎｄ ＨＣＶ　ＲＮＡ，ａｎｄ　ｉｔｓ　ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｗｉｔｈ　ＡＬＴ

ＳＨＡＯ　Ｆａｎｇ

（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，ｔｈｅ　Ｆｉｒｓｔ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆ　Ｗｕｈａｎ　Ｃｉｔｙ，Ｗｕｈａｎ　４３００２２，Ｃｈｉｎａ）

　　Ａｂｓｔｒａｃｔ：［Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ］Ｔｏ　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ　ｔｈｅ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｖａｌｕｅ　ａｎｄ　ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ　ｊｏｉｎｔ　ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｒｅｓｕｌｔｓ　ｏｆ ＨＣＶ－ｃＡｇ，ＨＣＶ－Ａｂ　ａｎｄ　ＨＣＶ－ＲＮＡ　ｃｏｎｔｅｎｔ　ａｎｄ　ａｎａｌｙｚｅ　ｉｔｓ　ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｌｅｖｅｌ　ｏｆ　ａｌａｎｉｎｅ　ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＡＬＴ）．［Ｍｅｔｈｏｄｓ］　Ｉｎ　１００ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｃ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ＨＣＶ－ＲＮＡ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｃ，ｔｈｅ　ｌｅｖｅｌｓ　ｏｆ　ＡＬＴ，ＨＣＶ－ｃＡｇ，ＨＣＶ－Ａｂ　ａｎｄ　ＨＣＶ－ＲＮＡ　ｗｅｒｅ　ｄｅｔｅｃｔｅｄ　ｂｙ　Ｒａｔｅ　ｏｆ　ｅｎｚｙｍｅ　ｍｅｔｈｏｄ，ＥＬＩＳＡ， ＣＬＩＡ　ａｎｄ　ＦＱ－ＰＣＲ　ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｔｈｅｎ　ｔｈｅ　ｒｅｓｕｌｔｓ　ｗｅｒｅ　ａｎａｌｙｚｅｄ　ｗｉｔｈ　ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ　ｍｅｔｈｏｄｓ．［Ｒｅｓｕｌｔｓ］　Ｉｎ １００ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ＨＣＶ－ＲＮＡ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ，ＨＣＶ－Ａｂ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｒａｔｅ　ｗａｓ　９７％ａｎｄ　ＨＣＶ－ｃＡｇ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｒａｔｅ　８３％． Ｔｈｅ　ｒｅｓｕｌｔ　ｏｆ　ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｓｈｏｗｅｄ　ｔｈａｔ　ＨＣＶ－ｃＡｇ　ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｒａｔｅ　ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ＨＣＶＲＮＡ　ｖｉｒｕｓ　ｃｏｎｔｅｎｔ，ａｎｄ　ＨＣＶ－ＲＮＡ　ｃａｒｒｉｅｒ　ｃｏｎｔｅｎｔ　ｈａｄ　ａ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ａｂｏｎｏｒｍａｌ　ｒａｔｅ　ｏｆ

ＡＬＴ．ＨＣＶ－ＲＮＡ　ａｎｄ　ＨＣＶ－ｃＡｇ　ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ　ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ．Ｔｈｅ　ｒｅｓｕｌｔｓ　ｏｆ　ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ａｌｓｏ　ｓｈｏｗｅｄ ｔｈａｔ　ｔｈｅ　ＨＣＶ－ＲＮＡ　ｃａｒｒｉｅｒ　ｃｏｎｔｅｎｔ　ｈａｄ　ａ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ａｂｎｏｒｍａｌ　ｒａｔｅ　ｏｆ　ＡＬＴ（Ｐ＜０．０５）． Ｂｕｔ　ｔｈｅｒｅ　ｗａｓ　ｎｏ　ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｔｈｅ　ｃｈａｎｇｅ　ｏｆ　ＡＬＴ　ｖａｌｕｅ　ａｎｄ　ＨＣＶ－ＲＮＡ　ｃｏｎｔｅｎｔ（Ｐ ＞０．０５）．［Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ］　ＨＣＶ－Ａｂ　ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｃｏｕｌｄ　ｒｅｆｌｅｃｔ　ｔｈｅ　ｂｏｄｙ＇ｓ　ｉｍｍｕｎｅ　ｓｔａｔｕｓ　ｔｏ　ＨＣＶ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，ｗｈｉｌｅ　ｉｔ　ｏｎｌｙ　ｉｎｄｉｒｅｃｔｌｙ　ｃｏｎｆｉｒｍｅｄ　ＨＣＶ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ｔｈｅ　ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ＨＣＶ－ＲＮＡ　ｒｅｆｌｅｃｔｅｄ　ｃｈａｎｇｅｓ　ｉｎ　ａｎ　ｅａｒｌｙ　ｓｔａｇｅ　ｗｉｔｈ　ｈｉｇｈ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　ａｎｄ　ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ，ｗｈｉｃｈ　ｄｉｒｅｃｔｌｙ　ｒｅｆｌｅｃｔｅｄ　ｔｈｅ　ｖｉｒｕｓ　ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｉｎｆｅｃｔｉｖｉｔｙ．ＨＣＶ－ＲＮＡ　ａｎｄ ＨＣＶ－ｃＡｇ　ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ　ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ．ＨＣＶ－ＲＮＡ　ｃａｒｒｉｅｒ　ｃｏｎｔｅｎｔ　ｈａｄ　ａ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ａｂｎｏｒｍａｌ ｒａｔｅ　ｏｆ　ＡＬＴ．Ａｃｃｏｒｄｉｎｇｌｙ，ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｔｈｒｅｅ　ｔｅｓｔ　ｍｅｔｈｏｄｓ　ａｔ　ｔｈｅ　ｓａｍｅ　ｔｉｍｅ　ｃｏｕｌｄ　ｒｅｓｕｌｔ　ｉｎ　ａｃｃｕｒａｔｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ　ｏｆ　ＨＣＶ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ　ｗｈｅｔｈｅｒ　ｉｔ　ｗａｓ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ，ａｎｄ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ＡＬＴ　ｃｏｕｌｄ　ｐｒｅｄｉｃｔａｎｄ　ｅｖａｌｕａｔｅ　ｌｉｖｅｒ　ｄａｍａｇｅ　ａｎｄ　ｄｒｕｇ　ｅｆｆｉｃａｃｙ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ．

　　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｃ；ｅｎｚｙｍｅ　ｉｍｍｕｎｅ　ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ　ｔｅｓｔ；ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ　ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙｓ；ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ　ｃｈａｉｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ；ａｌａｎｉｎｅ　ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ

　　丙肝病毒（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｃ　ｖｉｒｕｓ，ＨＣＶ）是單股正鏈ＲＮＡ病毒，與其他ＲＮＡ病毒一樣，ＨＣＶ基因組有很大的變異性，可引起其分子生物學行為、感染性、臨床致病性及對藥物治療的反應等諸方面的不同。由于缺乏保護性疫苗，及時準確的實驗室診斷對控制ＨＣＶ 的傳播有著重要意義［１］。ＨＣＶ－ＲＮＡ 陽性或丙氨酸氨基轉移酶（ＡＬＴ）持續增高者是

ＨＣＶ患者慢性化的特征。目前對ＨＣＶ 感染的實驗室診斷主要以機體所產生的特異性機體［抗－ ＨＣＶ（ＨＣＶ－Ａｂ）］、ＨＣＶ 特異性抗原（ＨＣＶ－ｃＡｇ） 以及ＨＣＶ－ＲＮＡ［２］。本研究通過檢測１００例ＨＣＶＲＮＡ 陽性患者中ＨＣＶ－ｃＡｇ、ＨＣＶ－Ａｂ 及ＨＣＶＲＮＡ的交叉指標，并分析其與ＡＬＴ的相關性。

１　對象與方法

１．１　對象

入選對象均為２０１２－０１—２０１３－１０期間就診于本院住院部或門診部、經ＦＱ－ＰＣＲ 法檢測ＨＣＶＲＮＡ為陽性并確診為丙肝患者，共１００例，男６９ 例，女３２例；年齡２０～６０歲。

１．２　方法

采用Ｏｌｙｍｐｕｓ　ＡＵ２７００全自動生化分析儀，應用酶速率法檢測ＡＬＴ 含量，其正常范圍為０～ ４０ＩＵ／Ｌ。按照ＨＣＶ－ＲＮＡ 含量不同將標本分成１０７、１０６、１０５、１０４、１０３和＜１０３ｃｏｐｉｅｓ／ｍｌ　６組，分析ＨＣＶ載體不同數量級中ＨＣＶ－ｃＡｇ的陽性率以及ＡＬＴ的異常率。ＥＬＩＳＡ法檢測ＨＣＶ－ｃＡｇ、化學發光免疫測定（ＣＬＩＡ）法檢測ＨＣＶ－Ａｂ。

１．３　統計學處理方法

實驗數據用ＳＰＳＳ　１０．０軟件進行統計分析。

２　結果

２．１　１００例ＨＣＶ－ＲＮＡ陽性患者血清檢測結果

１００例ＨＣＶ－ＲＮＡ 陽性患者檢測顯示：ＨＣＶＡｂ陽性率為９７％（９７ 例），ＨＣＶ－ｃＡｇ 陽性率為８３％（８３例）。

２．２　ＨＣＶ－ＲＮＡ含量與ＨＣＶ－ｃＡｇ、ＡＬＴ的關系

檢測顯示：ＨＣＶ－ＲＮＡ 載體含量越高，ＨＣＶｃＡｇ陽性檢出率越高，ＡＬＴ異常率隨著ＨＣＶ－ＲＮＡ 含量的增高而升高，詳見表１。

２．３　ＨＣＶ－ＲＮＡ含量對數值與ＡＬＴ含量關系

ＨＣＶ－ＲＮＡ含量對數值與ＡＬＴ含量關系相關性分析結果表明：ＡＬＴ 含量的變化與ＨＣＶ－ＲＮＡ 載體含量并無明顯相關性（Ｐ＞０．０５），如圖１所示； 而ＡＬＴ異常率隨著ＨＣＶ載體含量的升高而增加， 即呈正相關（Ｐ＜０．０５），如圖２所示。

表１　ＨＣＶ－ＲＮＡ含量與ＨＣＶ－ｃＡｇ、ＡＬＴ的關系

例（%）

圖１　ＨＣＶ－ＲＮＡ含量對數值與ＡＬＴ含量的散點圖 

圖２　ＨＣＶ－ＲＮＡ含量對數值與ＡＬＴ異常率的散點圖

３　討論

ＨＣＶ－ＲＮＡ在機體感染ＨＣＶ１～２周后即可被檢測，它能直接反映病毒的復制及機體的傳染性，能夠作為毒血癥的標志［３］。ＦＱ－ＰＣＲ 法檢測ＨＣＶＲＮＡ具有早期、敏感性和特異性高等特性，能夠直接反映體內ＨＣＶ 的復制程度，而且對于ＨＣＶＲＮＡ含量的監測有利于觀察患者肝臟的功能［４］。

應用干擾素或者抗病毒治療后部分患者的ＨＣＶＲＮＡ載體含量下降ＡＬＴ 數值可能也隨之下降。當機體ＨＣＶ－ＲＮＡ 載量位于１　０００ｃｏｐｉｅｓ／ｍｌ附近時，ＨＣＶ－Ａｂ的Ｓ／ＣＯ 值也處于臨界。因此，臨床上將ＨＣＶ－ｃＡｇ的檢測，以及應用ＣＬＩＡ法測ＨＣＶＡｂ與ＰＣＲ熒光定量法測ＨＣＶ－ＲＮＡ 三者有效聯合，能夠提高丙肝檢出率和診斷可靠性，結合ＡＬＴ 的結果可幫助臨床了解ＨＣＶ在體內的復制對肝臟的炎癥狀態，對于臨床ＨＣＶ感染早期準確診斷、監測病毒復制情況、觀察抗病毒藥物療效等具有較高的臨床應用價值。

ＨＣＶ－Ａｂ作為特異性免疫應答產物，能間接反映機體感染情況。ＨＣＶ－Ａｂ檢測時間段為機體感染病毒后７０ｄ，然而ＨＣＶ－Ａｂ是非中和性抗體，只能作為ＨＣＶ感染的標志，在體內可維持１０年。用ＣＬＩＡ法檢測ＨＣＶ－Ａｂ既能定性亦可定量，是目前國際公認的血清免疫學標志物檢測的“金標準”，但ＨＣＶ－Ａｂ陽性不能判定體內是否有ＨＣＶ復制，只有檢測到ＨＣＶ－ＲＮＡ才能確定有無傳染性。

ＡＬＴ 存在于肝細胞的胞質和線粒體中，在ＨＣＶ病毒損傷肝細胞時可通過細胞膜釋放入血中， ＡＬＴ升高在一定程度上反映肝細胞損害和壞死的程度［５］。本研究表明ＡＬＴ異常率隨ＨＣＶ－ＲＮＡ含量呈正相關，這可能與肝臟損傷的程度及患者的個體差異、免疫應答等因素有關，免疫系統越活躍肝臟損傷反而越重。ＨＣＶ－ＲＮＡ 含量不能反映病毒復制靜息肝細胞病毒狀態和肝臟損傷的程度，必須結合ＡＬＴ的結果全面了解ＨＣＶ 在體內的復制狀況和肝臟損傷程度。研究顯示丙肝患者在接受干擾素與利巴韋林聯合治療后，ＨＣＶ－ＲＮＡ載體含量明顯下降，然而ＡＬＴ含量卻呈上升趨勢，表明患者機體產生了抗病毒反應（或者ＨＣＶ－ＲＮＡ含量很低），而產生一過性的ＡＬＴ升高［６］。

本研究結果表明，１００例ＨＣＶ－ＲＮＡ陽性患者血清中ＨＣＶ－Ａｂ陽性率為９７％，ＨＣＶ－ｃＡｇ陽性率為８３％，ＨＣＶ－ＲＮＡ載體含量越高，ＨＣＶ－ｃＡｇ陽性檢出率越高，ＡＬＴ 異常率隨著ＨＣＶ－ＲＮＡ 含量的增高而升高，即呈正相關，提示其聯合檢測可以反映臨床病情。ＨＣＶ－ＲＮＡ 與ＨＣＶ－ｃＡｇ呈現一致性， 其聯合檢測能反映病毒復制。且進一步證明ＡＬＴ 異常率隨著ＨＣＶ－ＲＮＡ含量的增高而升高，呈正相關（Ｐ＜０．０５）。由此可見ＨＣＶ－Ａｂ檢測可反映機體對ＨＣＶ 感染的免疫狀態，能間接證實ＨＣＶ 感染，ＨＣＶ－ＲＮＡ具有早期、敏感性和特異性較高等特點［７］。ＨＣＶ－ＲＮＡ與ＨＣＶ－ｃＡｇ陽性檢出率呈現一致性，且ＡＬＴ異常率隨著ＨＣＶ－ＲＮＡ 含量的增高而升高，可以反映臨床病情。

ＨＣＶ－ｃＡｇ作為一種新的ＨＣＶ感染診斷指標， 可用于獻血人員的篩查，且因其檢測時間段為感染后１４～７０ｄ，窗口期比ＨＣＶ－Ａｂ短，可明顯增強輸血安全，亦能監測抗病毒治療療效。ＨＣＶ－ｃＡｇ陽性率與ＨＣＶ－ＲＮＡ 陽性率高度一致。而且與ＨＣＶ－ＲＮＡ的動力學變化有一定的相關性［８］，因此ＨＣＶ－ｃＡｇ的檢測對ＨＣＶ 的早期感染以及免疫功能紊亂和一些不產生ＨＣＶ－Ａｂ的患者很有價值。因此ＨＣＶ－ｃＡｇ檢測目前可作為丙肝患者的補充檢測指標，但不能取代ＨＣＶ－Ａｂ。待ＨＣＶ－ｃＡｇ檢測試劑標準化后尚可作為丙肝患者常規檢測的早期檢測指標。因此，將３種檢測方法同時檢測能準確診斷ＨＣＶ的感染，以及預測是否具有傳染性，３種檢測方法聯合檢測，與ＡＬＴ動態監測可有效預測和評價肝臟損傷情況，更利于監測病變的發展、藥物療效以及預后。

參考文獻

［１］　秦艷蘭，劉仁強，劉景春，等．丙型肝炎病毒抗體（抗－ ＨＣＶ）診斷試劑盒質檢評價分析［Ｊ］．細胞與分子免疫學雜志，２００９，２５（２）：１３９－１４０．

［２］　王　晗，李伯安，李永利，等．丙型肝炎抗體的檢測與ＨＣＶ　ＲＮＡ定量及ＡＬＴ 的關系探討［Ｊ］．傳染病信息，２００７，２０（５）：２９３－２９６．

［３］　ＰＵＯＴＩ　Ｃ，ＧＵＡＲＩＳＣＯ　Ｒ，ＢＥＬＬＩＳ　Ｌ，ｅｔ　ａｌ．Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，ａｎｄ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｃ［Ｊ］． Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００９，５０：３２２－３２５．

［４］　ＤＵＲＵ　Ｍ　Ｕ，ＡＬＵＹＩ　Ｈ　Ｓ，ＡＮＵＫＡＭ　Ｋ　Ｃ．Ｒａｐｉｄ

ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ　ｆｏｒ　ｃｏ－ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ＨＩＶ　ａｎｄ　ＨＣＶ　ｉｎ　ｐｒｅｇｎａｎｔ ｗｏｍｅｎ　ｉｎ　Ｂｅｎｉｎ　Ｃｉｔｙ，Ｅｄｏ　Ｓｔａｔｅ，Ｎｉｇｅｒｉａ［Ｊ］．Ａｆｒ Ｈｅａｌｔｈ　Ｓｃｉ，２００９，９：１３７－１４２．

［５］　ＳＨＩＭＡＫＡＭＩ　Ｔ，ＬＡＮＦＯＲＤ　Ｒ　Ｅ，ＬＥＭＯＮ　Ｓ　Ｍ．

Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｃ：ｒｅｃｅｎｔ　ｓｕｃｃｅｓｓｅｓ　ａｎｄ　ｃｏｎｔｉｎｕｉｎｇ　ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ｉｍｐｒｏｖｅｄ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｍｏｄａｌｉｔｉｅｓ［Ｊ］．Ｃｕｒｒ　Ｏｐｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００９，９：５３７－５４４．

［６］　ＤＥ　ＢＲＵＩＪＮＥ　Ｊ，ＳＵＬＬＩＶＡＮ　Ｊ　Ｃ，ＫＩＥＦＦＥＲ　Ｔ　Ｌ，ｅｔ ａｌ．Ｄｙｎａｍｉｃ　ｃｈａｎｇｅｓ　ｉｎ　ＨＣＶ　ＲＮＡ　ｌｅｖｅｌｓ　ａｎｄ　ｖｉｒａｌ ｑｕａｓｉｓｐｅｃｉｅｓ　ｉｎ　ａ　ｐａｔｉｅｎｔ　ｗｉｔｈ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｃ　ａｆｔｅｒ ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ－ｂａｓｅｄ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｖｉｒｏｌ，２０１２，５３：

１７４－１７７．

［７］　ＥＬ－ＳＨＡＭＹ　Ａ，ＳＨＯＪＩ　Ｉ，ＫＩＭ　Ｓ　Ｒ，ｅｔ　ａｌ．Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ　ｉｎ　ＮＳ５Ａｏｆ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｃ　ｖｉｒｕｓ　ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ ２ａａｎｄ　２ｂａｎｄ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｏｕｔｃｏｍｅ　ｏｆ　ｐｅｇｙｌａｔｅｄ－ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ／ ｒｉｂａｖｉｒｉｎ　ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＰＬｏＳ　Ｏｎｅ，２０１２，７：ｅ３０５１３－ ３０５１３．

［８］　ＬＡＩ　Ｋ　Ｋ，ＪＩＮ　Ｍ，ＹＵＡＮ　Ｓ，ｅｔ　ａｌ．Ｉｍｐｒｏｖｅｄ　ｒｅｆｌｅｘｉｖｅ ｔｅｓｔｉｎｇ　ａｌｇｏｒｉｔｈｍ　ｆｏｒ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｃ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ　ｕｓｉｎｇ　ｓｉｇｎａｌｔｏ－ｃｕｔｏｆｆ　ｒａｔｉｏｓ　ｏｆ　ａ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｃ　ｖｉｒｕｓ　ａｎｔｉｂｏｄｙ　ａｓｓａｙ ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｃｈｅｍ，２０１１，５７：１０５０－１０５６．