葉海，呂田
摘要: 丙型病毒性肝炎( viral hepatitis type C，HC) ，系丙型肝炎病毒( HCV) 感染所引起的疾病，HCV 感染影響著全世界近 2 億人 群，是引起慢性肝臟疾病的主要病因 ，進一步會引起肝硬化、肝癌和肝功能衰竭。本文主要介紹 HCV 及其結構、基于不同靶點的 治療丙肝的藥物( 標準方案、DAA 藥物、DAA 藥物聯合標準方案、DAA 藥物相聯合、其他藥物聯合、HCV 疫苗等) 的最新研發動態， 并對目前的研發現狀進行了展望。
關鍵詞: 丙型肝炎病毒; 治療丙肝的藥物; DAA 藥物; 研發動態
Abstract: Viral hepatitis C ( viral hepatitis type C，HC) ，is caused by the hepatitis C virus ( HCV) ，HCV infection affects nearly 200 million people around the world，is the main cause of chronic liver disease，further cause liver cirrhosis，liver cancer and  liver  failure．   Here  ，this  paper  introduced  the  HCV  situation  and  its  structure  ，the  latest  research  and development of dynamic of drugs based on different targets for the treatment of hepatitis c ( standard solution，DAA drugs， DAA drugs combined standard solution，DAA phase  joint，other drugs combined，HCV vaccine，etc． )   ，and the  present situation of the current research and development is discussed here．
Key words: hepatitis C virus; treatment of hepatitis c drugs; DAA durgs; research and development dynamic
1   丙型肝炎簡介
丙型病毒性肝炎( viral hepatitis type C，HC 簡 稱 丙 型 肝 炎) ，系丙型肝炎病毒( HCV) 感染所引起的疾病，其發病隱 匿、傳播途徑較為明確、易導致慢性化。據估計，全球約有超 過 1． 7 億人感染 HCV，HCV 是引起慢性肝臟疾病的主要病 因，進一步會引起肝硬化、肝癌和肝功能衰竭。而且丙肝具 有較強異源性無再次感染保護能力，因此 HCV 感染仍是嚴 重威脅人類健康的肝病之一。我國目前約有 1000 多萬例丙 肝感染者，發病率是乙肝的 5 倍。而我國許多高危人群均未 得到確定，加上目前尚無疫苗預防  HCV  感染，因此丙肝預控前景不十分樂觀［1］。目前針對丙肝的藥物研究勢頭正勁，各 國各大制藥公司紛紛加入到丙肝藥物研發中，并取得了一定 成就，有相當一部分藥物已經上市或正在進行中后期臨床。
2   HCV 結構
HCV 是單股正鏈 ＲNA 病毒，它的開放讀碼框可編碼長 為 3300  個氨基酸殘基的前體多聚蛋白，該前體蛋白被加工 處理為病毒 的 結 構 蛋 白 ( 核 心 蛋 白 C，被 膜 蛋 白 1 ( E1 ) 、2   ( E2) 和 P7 蛋白( 離子通道) ) 以及非結構蛋白( NS2( 鋅蛋白 酶) 、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B) 。病毒結構蛋白參與組 成完整病毒，而非結構蛋白則主要是病毒復制所需要的酶 類。一些關 于 HCV 亞 基 因 復 制 的 研 究 表 明 HCV 的 NS3， 4A，4B，5A，5B 對病毒 ＲNA 的復制起著至關重要的作用。這些病毒蛋白與病毒  ＲNA  和細胞蛋白共同形成膜結合的復制 復合體。NS3 是一種多功能的蛋白質，它的 N 端 1 /3 具有絲 氨酸蛋白酶活性，而剩下的 C 端 2 /3 具有 ＲNA 解旋酶 / 核苷 水解酶活性。NS4A   是絲氨酸蛋白酶的一種輔因子。NA4B 是 HCV 復制復合體的一個重要組成部分，是 NS3  的輔助因 子，具有 GTP 酶的活性。NS5A(  磷蛋白) 不具有酶活性但是已知其在 HCV 復制和組裝中發揮重要作用。NS5B  是一種 ＲNA 依賴的 ＲNA 聚合酶( ＲdＲp) ，對于正鏈和負鏈 ＲNAs 的 合成是必需的。因此非結構蛋白中的蛋白酶、解旋酶、ＲNA 聚合酶等都是新的丙型肝炎治療藥物的靶點。NS3蛋白酶、解旋酶 / NTP 酶和全長的 NS3、NS5B ＲdＲp 及它們與底物的復合物的結構已經由X 射線晶體衍射確定。這大大促進了 HCV  特定靶點的抑制劑的發現和發展，一系列作用于HCV 特定靶點的藥物相繼進入臨床試驗以及上市。
3 抗丙肝藥物
3． 1 標準方案  －  聚乙二醇化干擾素+ 利巴韋林
自上世紀 90 年代干擾素用于臨床治療慢性丙型肝炎以 來，利巴韋林( ＲBV) 、聚乙二醇干擾素( PEG 一 INF) ( α － 2a 或 β － 2a) 的推出使丙肝的治療取得了顯著進展。干擾素聯 合利巴韋林是目前國內外公認的治療丙型肝炎的標準方 案［2 － 3］。現有治療手段也主要為注射聚乙二醇化干擾素和 口服抗病毒藥利巴韋林，但也存在一定問題，如代償期肝硬化慢性丙型肝炎患者，無法耐受抗 HCV 的標準方案，對于這 類特殊人群應通過個體化治療方案改善預后［4］。另外基因 型 1 型患者治療后的持續性病毒 學 應 答 ( sustained virologic response ，SVＲ ，定義為停藥后 24 周時血液中檢測不到 HCV ＲNA ) 率一直低于 50%［5］。同時，由于干擾素和利巴韋林 會致患者出現流感樣癥狀疲乏認知功能障礙抑郁皮疹胃腸 道癥狀甲狀腺功能不全視網膜病變溶血性貧血及血細胞減 少等不良反應使部分患者不能耐受而提前終止治療［6］。因 此，研究新的對 HCV 感染更有效的治療藥物前景廣闊。尤 其是 特異性靶向抗病 毒 治 療 ( Specifically  targeted antiviral therapy for hepatitis C，STAT － C) 藥物，且已取得可喜進展部 分藥物已經上市，許多也進入ⅡⅢ期臨床試驗階段。
3． 2     直接抗病毒藥物( DAA 藥物)
近十年來，鑒于細胞培養系統等技術領域的進步，有關 作用于 HCV 的直接抗病毒藥物( DAA) 的研發大大加速。直 接抗病 毒 藥 物 ( DAA )  的研究是慢性丙型病毒性肝炎 ( CHC)  治療藥物的重要研究方 向［7］。DAA 通 過 直 接 抑 制HCV 蛋白酶、ＲNA 聚合酶或病毒的其他位點來抑制病毒，或 者與干擾素、利巴韋林合用，初步研究顯示了很好的臨床應用前景。
3． 2． 1     NS3 /4A 蛋白酶抑制劑
DAA 研究最多的是 NS3 /4A 絲氨酸蛋白酶的肽類抑制 劑［7］。NS3 / NS4A  蛋白酶抑制劑，可分兩類，即蛋白酶共價抑 制劑和非共價抑制劑，前者又稱線性 α － 酮酰胺類衍生物， 后者又分含有羧酸的線性化合物和酸性磺酰胺衍生物。線 性 α － 酮酰胺類衍生物，已上市藥物 boceprevir ( 見圖 2) 和 telaprevir( 見 圖 1 ) 均 屬 第 一 代 NS3 / NS4A 蛋 白 酶 抑 制 劑， simeprevir( TMC435，酸性磺酰胺衍生物，2013 年 11 月 22 日 已上市)  。2011 年 上 市。特拉潑維是一種有效的擬 肽 類 的 HCV NS3 蛋白酶抑制劑，并且是對那些之前用聚乙二醇化干擾素 合用利巴韋林無效的病人能夠產生有效抗 HCV 作用的第一 種藥物［8］。然而，隨著特拉潑維單獨應用的進行，在 NS3 蛋 白酶催化結構域迅速出現了耐藥性突變。后來發現，特拉潑 維和聚乙二醇 α － 干擾素聯合應用在服用或不服用利巴韋 林的情況下比單用特拉潑維效果更好，如病毒負載量明顯下 降、耐藥突變變緩并且沒有病毒突破，即一系列研究發現特 拉潑維與標準治療方案相結合會顯著提高病毒清除率。其 聯合 Peg － IFN － α 和 ＲBV 治療基因 1 型感染者的 SVＲ 率分 別為 73% 。 博賽潑維是第二種抗 NS3 蛋白酶的擬肽類藥物。美國 FDA 于 2011 年 5 月 13 日批ictrelis ( boceprevir，博賽潑 維) 與聚乙二醇干擾素 （peginterferonalfa ) 和 利 巴 韋 林 ( ribavirin ) 聯用治療成人慢性丙型肝炎。研究顯示，在聚乙 二醇化干擾素 + 利巴韋林治療基礎上加用 boceprevir( 博賽 潑維) ，可顯著增加 CHC 患者的 SVＲ［5］。聯合 Peg － IFN － α 和 ＲBV 治療基因 1 型感染者的 SVＲ 率分別為 67% 。2013 年 9 月 30 日 － － 強生( JNJ) 旗下楊森( Janssen) 宣 布，Sovriad ( simeprevir   sodium )  獲日本勞動衛生福利部 ( MHLW) 批準，與聚乙二醇化干擾素和利巴韋林 ( ribavirin) 聯合用藥，用于基因型 － 1 慢性丙型肝炎病毒( HCV)  感染者的治療。此次批準是 simeprevir( 見圖 3) 獲得的全球首個監 管批準。其它一些正在進行臨 床 試 驗 的 NS3 /4A 抑 制 劑 藥 物 如
vaniprevir( Ⅲ期，Merck Jpn) ，danoprevir( Ⅲ期，Ｒoche) ，ABT － 450 / r (  Ⅲ 期，Abbott / Enanta ) ，asunaprevir (  Ⅲ 期  BMS ) ，Faldaprevir( Ⅲ 期，BI) vedroprevir ( GS － 9451，Ⅲ 期，Gilead) 。又如 MK － 5172 ( Ⅱ 期，Merck) ，sovaprevir ( Ⅱ 期，Achillion) ，GS － 9451( Ⅱ期，Gilead) 等。
3． 2． 2    NS5A 抑制劑
Daclatasvir ( BMS － 790052 ) 是一種高度選擇性的 HCV NS5A 抑制劑，EC50 為 9 － 50 pM，在細胞培養中，作用于多種 HCV 復制基因型和 JFH － 1 基因型 2a 的感染性病毒。BMS－ 790052 來源于利用丙肝病毒復制的隱匿性 Huh － 7 細胞 的化學篩選而確定的先導化合物，它是特異性作用于 NS5A 的第一種藥物。2014 年 1 月，丙肝新藥 Daclatasvir 獲歐盟加 速審評資格，現已接近上市。其它正在進行臨床研究的  NS5A  抑制劑藥物  GS  － 5816( Ⅱ期，Gilead) ，MK － 8742 ( Ⅱ 期，Merck) ，GSK2336805 ( Ⅱ 期，已 被 Janssen 收 購 ) 。相 信在不久的將來會有更多的 NS5A      抑制劑作為抗丙肝藥物上市。
3． 2． 3    NS5B 抑制劑
NS5B 的功能就是合成互補的負鏈  ＲNA，為復制子代正 鏈 ＲNA 病毒提供模板 NS5B 的晶體結構完全不同于哺乳動 物的相關 DNA 和 ＲNA 聚合酶，似乎很像人的右手，其掌部 為活性位點 區 域，手指區則將活性位點包圍于其中因此，NS5B 已成為新型抗 HCV 藥物開發中令人關注的靶標 現已 進入臨床試驗的 NS5B 靶向抗 HCV 藥物主要有兩類: 一類 為核苷類抑制劑( NI) ，可競爭性結合于 NS5B 的活性位點， 其中有些抑制劑具有良好的抗耐藥作用; 另一類為非核苷 類抑制劑( NNI) ，能非競爭性結合于 NS5B 上 4 個變構結 合位點中的  1  個位點，從而抑制酶活性位點產生催化作用所 必需的關鍵性構型變化，但該類抑制劑單獨給藥時，大多易 導致  HCV  產生耐藥性，這可能是由于其結合位點發生突變 所致，而此位點遠離酶活性中心，故其突變并不會影響酶活 性［9］。Sofosbuvir( 見圖 4) 是一種核苷類似物，通過抑制 HCV的 NS5B 聚合酶而發揮抗病毒作用。2013 年 12 月 6 日，吉利 德公 司 宣 布，美國食品藥品 監督管理局已批準 Sovaldi  ( sofosbuvir) 用于丙肝病毒所致的慢性破壞性感染的治 療。 作為首個獲批用于治療特定類型丙肝的產品，這種每日  1  次的抗感染藥無需干擾素的輔助治療，為患者的實際應用帶來 了益處。sofosbuvir 是全球首個純口服抗丙肝藥物，也是近年 罕見的具備超級重磅炸彈潛力的小分子。作為新一代核酸類似物抑制劑，Sovaldi   通過阻斷病毒復 制所必需的一種蛋白來發揮作用。Sovaldi 可以單用也可與
利巴韋林聯合使用。作為一種傳統的抗感染藥，利巴韋林適 用于伴有 2 型和 3 型基因感染的患者治療，屬于這兩種基因 型的感染者約占美國丙肝患者的近 30% ，而 70% 則 歸 于 1 型基因感染者，在美國占比最大，且干擾素治療不適用于該 類患者，但對于此次的新型抗感染藥而言，Sovaldi   聯用利巴韋林和干擾素能起到一定的治療效果。另外，雖然屬于 4 型 基因的感染者占比極小，但上述的三藥聯合方案仍可用于該 類型感染的治療。據多項研究結果表明，相較于目前的治療 方案，吉利德的這種抗感染藥在清除率占優的同時，不良反應也較少。其它正在進行臨床試 驗 的 NS5B 抑 制 劑 Deleobuvir ( Ⅲ期，非 核 苷 類 的 HCV NS5B 聚 合 酶 抑 制 劑，Boehringer Ingelheim GmbH ) ，mericitabine ( ( ＲG7128，小分子口服核苷 聚合 酶 抑 制 劑，Ｒoche) ，ABT267 ( Ⅲ 期，Abbott ) ，ABT － 333( Ⅲ期，Abbott) ，setrobuvir ( Ⅱ 期，非 核 苷 類 抑 制 劑，Ｒoche) ， GS － 9669( Ⅱ期，Gilead) ，tegobuvir( GS － 9190，Ⅱ期，Gilead) ， IDX － 184( Ⅱ期，Idenix Pharmaceuticals) 等。
3． 3     藥物聯合治療
由于一種藥物單獨使用效果不好，且易產生耐藥性，其 中蛋白酶抑制劑最容易出現耐藥變異而影響治療效果，研究發現通過不同靶點的兩種或多種藥物聯合可較少耐藥達到較好的治療效果。因此，目前各國各大制藥公司趨向進行多 種藥物聯合研發，并取得了巨大成就。主要有 DAA 藥物聯合，DAA 藥物聯合標準方案，其他藥物相聯合等。
3． 3． 1   DAA 藥物聯合
INFOＲM － 1 試驗，是第一個隨機、雙盲、安慰劑對照、劑 量遞增的臨床試 驗。 NS5B 抑 制 劑 ( mericitabine ) + NS3 / NS4A 抑制劑( danoprevir) ，治療基因 1 型慢性 HCV 患者，治 療 14 天后初治患者 HCV ＲNA 檢測不出達 13% ～ 63% ，既往 無應答者達 25% ，未發現有病毒學突破，提示 mericitabine 可 能有高基因耐藥屏障，阻止  danoprevir  耐藥發生。這個研究 在 DDA 聯合治療后 14 天續用 Peg － IFN － α / ＲBV。接著也 有一 些 研 究 如 BI207127 ( NS5B 抑 制 劑 )  聯 合 faldaprevir ( NS3 / NS4A 抑制劑) 基礎上加用 ＲBV 治療 4 周，結果顯示快 速病毒學應答( ＲVＲ 在 73% ～ 100% ，病毒學突破僅發生在 低劑量的 NS5B 抑制劑治療組。對照組 tegobuvir 聯合 GS － 9256，而不加 ＲBV 治療有較高的病毒學突破。因此 ＲBV 在 DAA 的聯合治療中顯示重要作用。DAA 治療后續 Peg － IFN－ α / ＲBV 治療 28 周。
(1) AbbVie 三 聯 療 法 ( triple － DAA  combination) : 2013年 5 月 6 日被 FDA 授予突破性藥物資格，并成功推入 III 期 臨床。該藥由 ABT － 450 / r + ABT － 267 + ABT － 333 組成，ABT － 450 / r 是 NS3 /4A 蛋白酶抑制劑( r 為低劑ritonavir，改善 ABT － 450 的 PK) ，ABT － 267 是核苷類 NS5A 聚合酶抑 制劑，ABT  － 333  是非核苷類  NS5B  聚合酶抑制劑。
(2) Daclatasvir + GS － 7977: 在 2012 年 4 月 19 日，歐洲 肝病學會稱: 在首次治療的丙肝基因 1 型、2 型和 3 型患者中，使用強效抗病毒藥物 口 服 組 合: Daclatasvir ( NS5A 抑 制 劑)  + GS － 7977 ( NS5B 核 苷 酸 抑 制 劑)  + / －  利 巴 韋 林 的SVＲ 分別為 100% ( 1 型) 、91% ( 2 型) 。
(3) TMC435  + daclatasvir:   2011  年 12  月 2  日，強 生 ( Johnson ＆ Johnson) 與百時美施貴寶( Bristol － Myers Squibb)就一 種  HCV 無干擾素藥物組合 ( interferon － free  combo )TMC435 / daclatasvir 達成了合作協議。其中，TMC435  由強生 和 Medivir 公司合作開發，daclatasvir 則屬于百時美施貴寶公司。消息發布后，Medivir 公司股價上漲 5． 7% 。它們稱，如果今年 TMC435 / daclatasvir 組合的 II 期研究 進展順利，將 立 即 推 進 到 III 期 研 究。此 外，還 將 開 展 一 項TMC435 / BMS  － 986094  組合研究。TMC435 是一種蛋白酶抑制劑，能夠阻斷 HCV 復制所需 的一種關鍵酶 NS3 /4A。而 BMS － 986094 (  之前名為 INX －189) 是 HCV 核苷酸聚合酶 NS5B 抑制劑，由百時美施貴寶公司以 25 億 美 元 收 購 Inhibitex 公 司 后 獲 得，它 與  吉 利 德 ( Gilead) 公司的 GS － 7977 類似，該藥由吉利德公司以 108 億美元收購 Pharmasset 公司后獲得。
(4) Asunaprevir + daclatasvir: 這 是 第 一 個 無 INF 治 療 DAA"  二聯"  成功治療慢性丙型肝炎的臨床研究。asunaprevir ( NS3 / NS4A 抑制劑) 聯合 daclatasvir( NS5A) 抑制劑，治療對 象包括基因 1 型和既往治療無效的 HCV 患者。治療 24 周 SVＲ 率達 36% ，奠定了無 PEG / ＲBV 治療的概念。第二個試驗是在日本采用 asunaprevir / daclatasvir 聯合治療 10  例 1b 型慢性 HCV 患者，SVＲ 率達 100% 。有初步臨床試驗顯示這種 方案 治 療 1b 型 HCV12 周 SVＲ 率，對于既往無應答者達 90% ，對不適合或不能耐受患者達 64% 。發現基因 1b 型臨 床效果優于基因 1a 型。
(5)  Sofosbuvir + ＲBV: ELECTＲON 研 究 評 估 sofosbuvir( NS5B 多聚酶抑制劑) 聯合 ＲBV 治療 12 周治療基因 2 型、3 型 CHC，SVＲ24 率達 60% 。可見 ＲBV 是在治療過程中阻止 復發的主要藥物。當然這尚需 3 期臨床試驗結果的進一步 驗證。在這研究中顯示 IL28 基因型是影響 SVＲ 的因素 之 一，非 C / C 型 ( C / T 或 T / T ) 與 低 反 應 率 有 關，并 認 為sofosbuvir 聯合 ＲBV 治療 CHC 是未來一代基因 1 型治療的主要藥物。
(6) MK － 5172 + MK － 8742: 2013 年 10 月 25 日訊  / 生物谷 BIOON / － － 默沙東( Merck ＆ Co) 宣布，FDA 已授予實驗 性組合藥物 MK － 5172 / MK － 8742  突破性療法認定，開發用于治療慢性丙型肝炎病毒感染。MK  － 5172 / MK  － 8742  是一種全口服組合方案，MK － 5172 是一種實驗性 HCV NS3 /4A 蛋白酶抑制劑，MK － 8742 則是一種實驗性 HCV NS5A 復制 復合物抑制劑。
3． 3． 2      DAA 藥物聯合標準方案
(1) 特拉潑維 + PEG － INF － α  + / － ＲBV: 特 拉 潑 維 和 聚乙二醇  α   －  干擾素聯合應用在服用或不服用利巴韋林的 情況下比單用特拉潑維效果更好，如病毒負載量明顯下降、 耐藥突變變緩并且沒有病毒突破，即一系列研究發現特拉潑 維與標準治療方案相結合會顯著提高病毒清除率。其聯合 Peg － IFN － α 和 ＲBV 治療基因 1 型感染者的 SVＲ 率分別為73% 。
(2) 博賽潑維 + PEG － INF － α + ＲBV: 研究顯示，在聚 乙二 醇 化 干 擾 素 + 利巴韋林治療基礎上加 用 boceprevir ( 博賽潑維) ，可顯著增加 CHC 患者的 SVＲ［5］。聯合 Peg － IFN － α 和 ＲBV 治療基因 1 型感染者的 SVＲ 率為 67% 。
(3)  Simeprevir  +  PEG － INF － α + ＲBV: 2013 年 9 月 30 日 － －  強 生 ( JNJ )  旗 下 楊 森 ( Janssen )  宣 布，Sovriad  (  simeprevir  sodium)  獲日本勞動衛生福利部 (  MHLW)  批 準， 與聚乙二醇化干擾素和利巴韋林(ribavirin)  聯合用藥，用于基因型 － 1  慢性丙型肝炎病毒(HCV) 感染者的治療。此次批準是 simeprevir 獲得的全球首個監管批準。Sovaldi ( Sofosbuvir )  是  NS5B  聚 合 酶 抑 制 劑，由 Pharmasset 公司研制后被吉利德 2011 年以 110 億美元收購。 對于 HCV 基因型 2 ( HCV GT2) 、HCV 基因型 3 ( HCV GT3 )感染，Sovaldi( Sofosbuvir) 只需與利巴韋林 ( ribavirin) 日聯用 即可，sofosbuvir 因此成為用于丙型肝炎治療  的全球首個無需同時使用干擾素的全口服組合治療． FDA 同 時 也 批 準Sovaldi( Sofosbuvir 聯 合 聚乙二醇干擾素 ( peg － interferon alfa) 、利巴韋林( ribavirin) 用于基因型 1 和 4( HCV GT1，HCV GT4)  的感染。另外，其他一些 DAA 藥物聯合 INF 或 SOC 的研究中表明，聯合用藥比單用 DAA 或 SOC 能產生更高的 SVＲ． 更少的 副作用和劑量以及更小幾率的藥物耐受性。因此，小分子藥
物聯合 SOC 用于治療 HCV 的前景非常廣闊。
3． 3． 3  其它藥物聯合
(1) 苦參素 + ＲBV: 苦參素是從中藥廣豆根中分離所獲 得的生物堿類，具有抗炎、抗病毒、調節免疫、抗腫瘤等生物 學作用［10］。動物學實驗表明，苦參素可直接刺激細胞產生 干擾素，也能對抗免疫抑制劑產生作用，恢復并促進受抑制 的細胞產生干擾素，產生的干擾素被釋放，提示為 a 一 INF。 經臨床試驗證明，苦參素與干擾素有相似的抗病毒療效［11］。 通過苦參素聯合利巴韋林治療丙型肝炎的療效觀察，而在應 用過程中僅發現部分病例 CHE 下降，停藥后恢復正常而無 其他副作用。以往對于不能應用干擾素抗病毒的患者只能 保守護肝，病情不能控制導致縮短生命。本 試 驗 正 是 基 于 此，其結果為那些不能應用干擾素抗病毒治療的患者帶來了 希望［12］。
(2) 環孢霉素 A + ＲBV + 干擾素: 研究發現，對丙型肝炎 移植患者進行免疫抑制劑環孢霉素 A 與病毒唑( 利巴韋林) 干擾素結合治 療 時，患者對病毒的反應表現出持久良好狀 況。同時，環孢霉素 A 也顯示了在體內抗擊丙肝病毒的有效 性。
3． 4  抗丙肝疫苗
疫苗研發是 HCV 免疫治療中最受關注的領域。疫苗可 以幫助免疫系統靶標病毒的薄弱區域，防止機體受到感染。丙型肝炎疫苗多年來在西方國家一直是研究熱點。目前還沒有丙肝疫苗問世，其研究主要面臨兩個難題，一是由于丙 肝病毒是 ＲNA 病毒，HCV 基因組序列高度變異，尤其是包膜蛋白基因突變頻率最高，這是開發丙肝疫苗的最大障礙。二是缺乏理想的動物和細胞感染模型。迄今為止，除黑猩猩之 外，還未發現其他任何一種理想的 HCV 易感動物模型［13］。從目前的研究現狀來看，無論是預防性還是治療性疫苗 都還在進一步探索中，不過疫苗治療 HCV 已不再是一種假設，治療性疫苗用于慢性 HCV 感 染 大 有 前 景。目 前 針 對 HCV 結構及非結構( NS) 蛋白的治療性疫苗均在積極的研發 中如 C、糖蛋白 gpE1、gpE2、NS3、NS5 區等。現階段正進行臨床試驗 的治療性疫苗有   IC41，ChronVac － C，InnoVac－ C等。現階段治療性 HCV 疫苗。研究的方向主要有重組蛋白 質疫苗，肽鏈型疫苗，DNA 疫苗，基于" 矢量" 的疫苗病毒，樹 突狀細胞疫苗，未來的疫苗研究主要集中在顆粒狀病毒疫苗 的研究［13］。雖然發展丙型肝炎疫苗還有很長的路要走，但是我們有 信心期待一種或多種丙型肝炎疫苗終將研制成功。
4  展望
從已有的研究結果看，標準治療方案 ( SOC) 療效有限， 副作用 較 突 出，面臨的巨大挑戰。 DAA 雖具有強效抑制 HCV 復制的能力，可迅速降低血清 HCV ＲNA 水平，并有縮短療程的潛力，然而單藥使用易產生不同程度耐藥［7］。目前，抗 HCV 感染治療的研究熱點為探討最理想的療 程、DAA 聯合無 INF 抗病毒治療，DAA 聯合聚乙二醇化干擾 素和核苷類似物的治療時機、聯合方式及長期療效，而丙肝 疫苗的研究雖得到了迅速發展，但其研制成功到應用還有很 長的路要走。同時，我們可以發現丙肝市場是一個大餅，各國各大制藥公司紛紛加入丙肝藥物的研發隊伍中，并獲得得了巨大的 進展，幾十種藥物相繼進入中后期臨床研究。丙肝病毒的結 構及發病機理也更加深入，相信在不久的將來會有更多的藥 物進入臨床并上市，以造福全人類。
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